免疫学

第二章 免疫系统（Immune System）

一、免疫系统的组成（Components of the Immune System）

组成	内容
免疫器官（Immune organs）	中枢免疫器官（Central immune organs）+ 外周免疫器官（Peripheral immune organs）
免疫细胞（Immunocytes）	淋巴细胞（T、B、NK）、APC（Mφ、DC、B细胞）、其他细胞（中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞等）
免疫分子（Immune molecules）	抗体（Antibody）、补体（Complement）、细胞因子（Cytokine）、黏附分子（Adhesion molecules）、MHC分子等

二、中枢免疫器官（Central Immune Organs）

定义：免疫细胞发生、分化、发育、选择和成熟的场所。

器官	英文	功能
骨髓	Bone marrow	所有免疫细胞的发源地；B细胞分化成熟的场所（人类）
胸腺	Thymus	T细胞分化、发育、成熟的场所
法氏囊	Bursa of Fabricius	B细胞成熟的场所（鸟类）

1. 骨髓（Bone Marrow）

结构：造血微环境（Hematopoietic microenvironment）由成骨细胞、血窦内皮细胞、脂肪细胞、基质细胞和免疫细胞等组成。

功能：

• 所有免疫细胞和血细胞的发生地（Site of generation of all immunocytes and blood cells）
• B细胞分化和成熟的场所
• B细胞体液免疫应答的场所（特别是再次免疫应答 Secondary immune response）

2. 胸腺（Thymus）

结构：

区域	组成
皮质（Cortex）	胸腺上皮细胞、胸腺细胞（Thymocytes）、巨噬细胞
髓质（Medulla）	胸腺上皮细胞、胸腺细胞、巨噬细胞、哈索尔小体（Hassal’s corpuscle / Thymic corpuscle）

胸腺微环境（Thymic Microenvironment）：

组成	作用
胸腺基质细胞（TSC）	胸腺上皮细胞（TEC）、巨噬细胞、DC、成纤维细胞
胸腺上皮细胞（TEC）	分泌激素和细胞因子（如IL-7）；通过直接接触与胸腺细胞相互作用
细胞外基质（ECM）	支持结构
局部活性物质	调节胸腺细胞发育

胸腺的功能：

• T淋巴细胞发育和分化：基质细胞通过黏附分子和MHC分子直接接触胸腺细胞；分泌细胞因子和胸腺激素；胸腺细胞自身也分泌细胞因子
• 阳性选择（Positive selection）和阴性选择（Negative selection）：形成αβT细胞和γδT细胞
• 免疫调节（Immune regulation）
• 屏障功能（Barrier function）

胸腺发育缺陷相关疾病：

• DiGeorge综合征（DiGeorge syndrome）：胸腺发育相关基因突变
• 裸鼠（Nude mice）：转录因子突变→某些上皮细胞分化失败→胸腺发育异常

3. 中枢免疫器官与外周免疫器官的区别

	中枢免疫器官	外周免疫器官
主要功能	免疫细胞发生、分化、发育、成熟	淋巴细胞定居、对外来抗原应答
淋巴细胞状态	未成熟淋巴细胞接触自身抗原	成熟淋巴细胞识别外来/自身抗原
主要事件	阳性选择、阴性选择→建立MHC限制性和自身耐受	免疫应答启动→产生抗体和致敏T细胞
代表器官	骨髓、胸腺（人类）；法氏囊（鸟类）	淋巴结、脾、MALT、SALT

三、外周免疫器官（Peripheral Lymphoid Organs）

定义：淋巴细胞定居、对外来抗原应答、产生特异性抗体和致敏T淋巴细胞的场所。

1. 淋巴结（Lymph Node, LN）

数量：人体约 500–600个

结构：

区域	英文	主要细胞/结构	功能
浅皮质区	Superficital cortex（B细胞区）	初级淋巴滤泡（Primary follicle）；受抗原刺激后形成生发中心（Germinal center, 次级淋巴小结）	B细胞定居和应答
副皮质区	Paracortex（T细胞区）	高内皮微静脉（High endothelial venule, HEV）	T细胞定居；淋巴细胞经HEV从血液循环进入淋巴结
髓质区	Medulla	髓索（Medullary cord）+ 髓窦（Medullary sinus）	过滤淋巴液

淋巴结的功能：

• 淋巴细胞定居的场所（75% T细胞 + 25% B细胞）
• 免疫应答的场所
• 参与淋巴细胞再循环（Lymphocyte recirculation）
• 过滤和清除外来抗原

2. 脾脏（Spleen）

功能：

• 血源性抗原（Blood-borne antigens）免疫应答的主要场所
• 免疫细胞定居（40% T细胞 + 60% B细胞）
• 免疫应答的场所
• 产生某些活性物质（如补体 Complement 等）
• 过滤功能（清除衰老红细胞和血源性病原体）

3. 黏膜相关淋巴组织（Mucosal-Associated Lymphoid Tissue, MALT）

组成：

• GALT（肠道相关淋巴组织，Gut-associated lymphoid tissue）
• NALT（鼻相关淋巴组织，Nasal-associated lymphoid tissue）
• BALT（支气管相关淋巴组织，Bronchial-associated lymphoid tissue）

4. 皮肤相关淋巴组织（Skin-Associated Lymphoid Tissue, SALT）

皮肤含有特化的皮肤免疫系统，由淋巴细胞和APC（如朗格汉斯细胞 Langerhans cell）组成。

5. MALT和SALT的功能

• 抵御外来抗原的第一道防线（First line of defense）
• 免疫应答的场所
• 参与迟发型超敏反应（Delayed hypersensitivity）
• sIgA分泌的场所

四、淋巴细胞归巢与再循环（Homing and Recirculation of Lymphocytes）

1. 淋巴细胞归巢（Lymphocyte Homing）

归巢（Homing）：特定亚群淋巴细胞选择性进入并定居于外周淋巴器官的过程。

分子基础：

• 淋巴细胞表面归巢受体（Homing receptor） + 血管内皮细胞表面配体（Ligand）
• 如：L-选择素（L-selectin） → 结合外周淋巴结HEV上黏蛋白样血管地址素（Mucin-like vascular addressin，如PNAd、GlyCAM-1）

2. 淋巴细胞再循环（Lymphocyte Recirculation）

再循环（Recirculation）：淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官和组织之间反复循环的过程。

途径：血液 → HEV进入淋巴结 → 淋巴管 → 胸导管 → 血液

3. 淋巴细胞再循环的生物学意义

意义	说明
促进淋巴细胞与抗原接触	使特异性淋巴细胞最大可能遇到相应抗原
效应细胞快速迁移	使效应细胞快速迁移至炎症部位
补充新的淋巴细胞	淋巴组织从循环池获得新淋巴细胞补充
记忆细胞参与再循环	记忆细胞（Memory cells） 参与再循环，执行二次免疫应答

【重点与难点】

重点

1. 中枢免疫器官与外周免疫器官的功能区别：
   • 中枢：免疫细胞发生、分化、发育、选择、成熟（胸腺→T细胞；骨髓→B细胞和所有免疫细胞）
   • 外周：淋巴细胞定居、抗原应答、产生特异性抗体和致敏T细胞（淋巴结、脾、MALT、SALT）
2. 淋巴细胞再循环（Lymphocyte recirculation） 的概念：淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官和组织之间反复循环
3. 淋巴细胞再循环的生物学意义（促进抗原接触、效应细胞快速迁移、补充新淋巴细胞、记忆细胞参与二次应答）
4. 免疫系统的组成：免疫器官（中枢+外周）+ 免疫细胞（T/B/NK、APC等）+ 免疫分子（抗体、补体、细胞因子、黏附分子、MHC等）

难点

1. 中枢免疫器官与外周免疫器官的区别：功能定位不同（“制造工厂” vs “作战前线”）
2. 淋巴细胞归巢（Homing）与再循环（Recirculation）的区别：
   • 归巢：选择性进入并定居特定器官（分子基础：归巢受体 + 地址素）
   • 再循环：在血液、淋巴、淋巴器官之间持续循环移动
3. 造血干细胞（HSC）的分化过程（了解层级）：HSC → 多能祖细胞 → 各谱系定向祖细胞 → 成熟免疫细胞
4. HEV（高内皮微静脉） 在淋巴细胞归巢中的作用：淋巴细胞经HEV从血液循环进入淋巴结

第三章 抗原（Antigen）

一、抗原的基本特性

1. 免疫原性（Immunogenicity）

抗原刺激机体免疫系统，诱导产生特异性免疫应答的能力。

2. 免疫反应性（Immunoreactivity）/ 抗原性（Antigenicity）

抗原与相应抗体（Antibody, Ab）或致敏T淋巴细胞特异性结合的能力。

3. 完全抗原（Complete Antigen / Immunogen）

同时具有免疫原性和免疫反应性。

4. 半抗原（Hapten）

仅具有免疫反应性，无免疫原性；半抗原 + 载体（Carrier）→ 可成为免疫原。

5. 抗原（Antigen, Ag）

能启动、激活、诱导特异性免疫应答，并能与免疫应答产物在体内外特异性结合的物质。

二、抗原的特异性（Specificity of Antigen）

1. 抗原决定簇（Antigenic Determinant）/ 抗原表位（Epitope）

抗原分子中能特异性激活免疫应答并被抗体或淋巴细胞抗原受体特异性结合的位点。

• 多肽抗原（Polypeptide antigen）：5–17个氨基酸残基（amino acid residues）
• 多糖抗原（Polysaccharide antigen）：5–7个单糖（monosaccharides）
• 核酸抗原（Nucleic acid antigen）：6–8个核苷酸（nucleotides）

2. 抗原表位的分类

（1）按结构分类

类型	英文	特点
构象决定簇	Conformational determinant	氨基酸序列不连续，空间上 juxtaposed；位于分子表面；被B细胞/抗体识别
顺序/线性决定簇	Sequential / Linear determinant	相邻氨基酸残基组成；位于表面或内部；主要被T细胞识别，部分可被B细胞识别

（2）按识别细胞分类

	T细胞表位（T cell epitope）	B细胞表位（B cell epitope）
受体	TCR	BCR（mlg）或抗体（Antibody）
抗原性质	主要为蛋白质（Proteins）	蛋白质、多糖、核酸、磷脂等
大小	8–23 aa	5–15 aa 或 5–7 单糖
位置	抗原任何部位	抗原表面（Surface）
MHC提呈	需要（Required）	不需要（Not required）

3. 共同抗原（Common Antigen）与交叉反应（Cross-reaction）

• 共同抗原：不同抗原分子上存在相同或相似的表位。
• 交叉反应：抗体或致敏T细胞与含有相同/相似表位的不同抗原发生特异性结合。
• 意义：免疫学诊断（Immunologic diagnosis）和免疫治疗（Immunologic therapy）的基础。

三、影响抗原免疫原性的因素（Factors Affecting Immunogenicity）

1. 抗原方面（Factors Related to Antigen）

因素	内容
异物性（Foreignness）	异种物质（Xeno-substances）、同种异体物质（Allo-substances）；自身隐蔽抗原释放（Release of sequestered antigen，如晶状体蛋白 lens protein、精子 sperm）；自身分子结构改变（Change of molecular structure）
化学组成（Chemical composition）	蛋白质（Protein）> 多糖（Polysaccharides）> 核酸（Nucleic acids）> 脂类（Lipids）
相对分子量（Molecular weight）	>10.0 kD，分子量大→表面结构多→易被淋巴细胞识别
分子结构	聚合体（Polymer）> 单体（Monomer）；环状分子（Cycle molecule）> 线性分子（Linear molecule）
物理性状（Physical nature）	颗粒性抗原（Particulate Ag）> 可溶性抗原（Soluble Ag）

2. 宿主方面（Factors Related to Host）

• 遗传背景（Genetic background）：种属（Species）、个体（Individual）
• 年龄（Age）、性别（Gender）、健康状态（Healthy condition）

3. 免疫途径、剂量和次数（Methods of Immunization）

• 皮内（Intracutaneous）> 皮下（Subcutaneous）> 静脉（Intravenous）> 口服（Oral）
• 剂量（Dosage）、注射次数（Times of injection）影响免疫应答

四、抗原的分类（Classification of Antigen）

1. 根据诱导B细胞应答时对T细胞的依赖性

	TD-Ag（胸腺依赖性抗原，Thymus-dependent Antigen）	TI-Ag（胸腺非依赖性抗原，Thymus-independent Antigen）
化学性质	多为蛋白质（Protein）	多为多糖（Polysaccharide）
表位种类	多种（Many kinds of determinants）	重复性表位（Repeated determinants）
免疫应答	需T细胞辅助	不需T细胞辅助
抗体类型	IgG、IgM、IgA	主要为IgM
免疫记忆（Immune memory）	有	无
CMI（细胞免疫）	能诱导	不能诱导

2. 根据抗原与机体亲缘关系

类型	英文	定义	举例
异种抗原	Xenoantigen	来自不同物种	病原体（Pathogens）及其产物、异种蛋白（Xeno-proteins）
异嗜性抗原	Heterophilic Antigen / Forssman Antigen	不同物种间存在的共同抗原（Common Ag）	溶血性链球菌表面抗原与人肾小球基底膜/心肌瓣膜；变形杆菌OX19与斑疹伤寒立克次体
同种异型抗原	Alloantigen	同种不同个体	ABO血型抗原（ABO blood group）、Rh血型抗原（Rh system）、HLA（人类白细胞抗原）
自身抗原	Autoantigen	来自自身	隐蔽抗原释放、自身分子结构改变、肿瘤抗原（Tumor antigen）

3. 根据抗原性质和来源

类型	英文	定义
内源性抗原	Endogenous antigen	细胞内合成的抗原
外源性抗原	Exogenous antigen	来自细胞外的抗原

五、非特异性免疫刺激剂

1. 超抗原（Superantigen, SAg）

• 定义：一类能非特异性激活T细胞、导致多克隆T细胞活化和大量细胞因子释放的抗原样物质。
• 特点：
  • 激活 20% 的T细胞（普通抗原仅激活 0.001%~0.0001%）
  • 不需抗原加工处理（No antigen processing）
  • 直接结合 MHC II类分子 和 TCR的Vβ结构域
  • 效应：T细胞活化（T cell activation）、免疫抑制（Immune inhibition）、免疫耐受（Immune tolerance）

2. 佐剂（Adjuvant）

• 定义：与纯化蛋白抗原共同使用以增强T细胞依赖性免疫应答的物质。
• 作用机制：刺激抗原暴露部位的固有免疫应答（Innate immune response），促进后续适应性免疫（Adaptive immunity）。

3. 丝裂原（Mitogen）

• 非特异性刺激淋巴细胞多克隆增殖的物质（课件未详述，需了解基本概念）

【重点与难点】

重点：

1. 抗原的两种性能（免疫原性 Immunogenicity + 免疫反应性 Immunoreactivity）与抗原特异性（Specificity）的结构基础（抗原表位 Epitope）
2. 抗原决定簇的分类：线性/构象（Linear/Conformational）、T细胞表位/B细胞表位（T cell epitope / B cell epitope）
3. 共同抗原（Common antigen）与交叉反应（Cross-reaction）的概念
4. 医学上重要抗原：病原体表面抗原（Surface Ag “Vi”）、菌体抗原（Somatic Ag “O”）、鞭毛抗原（Flagellar Ag “H”）

难点：

1. 超抗原（Superantigen）不是普通抗原（非特异性激活，不需加工提呈）
2. 抗原在何种条件下为免疫原（Immunogen）/耐受原（Tolerogen）（联系免疫耐受章节）

第四章 抗体（Antibody, Ab）/ 免疫球蛋白（Immunoglobulin, Ig）

一、基本概念

术语	英文	定义
抗体	Antibody (Ab)	浆细胞（Plasma cell）产生的、能与相应抗原特异性结合的蛋白质
免疫球蛋白	Immunoglobulin (Ig)	具有抗体活性或结构与抗体相似的球蛋白（WHO, 1968）
单克隆抗体	Monoclonal antibody (mAb)	由单一克隆（杂交瘤细胞）产生的、具有单一特异性的抗体
CDR	Complementarity-determining region	互补决定区（高变区），抗原结合位点（Antigen-binding site）
ADCC	Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity	抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用
调理作用	Opsonization	IgG/IgM增强吞噬细胞吞噬作用
独特型	Idiotype	抗体V区特有的抗原决定簇

二、免疫球蛋白的分子结构（Molecular Structure of Ig）

1. 基本结构（Basic Structure, Y形四肽链）

• 重链（Heavy chain, H链）：450–550 aa，55–75 kD
  • γ（IgG）、α（IgA）、μ（IgM）、δ（IgD）、ε（IgE）
• 轻链（Light chain, L链）：~210 aa，25 kD
  • κ型、λ型（人 κ:λ = 2:1，小鼠 20:1）

2. 可变区（Variable Region, V）与恒定区（Constant Region, C）

区域	位置	特点
VH	H链N端1/4~1/5	抗原结合位点组成部分
VL	L链N端1/2	抗原结合位点组成部分
CH	H链C端3/4~4/5	决定Ig类/亚类（Class/Subclass）
CL	L链C端1/2	决定轻链型（Type）

• 高变区（Hypervariable Region, HVR）/ CDR：
  • VH：31–35、50–65、95–102
  • VL：24–34、50–56、87–97
• 骨架区（Framework Region, FR）：FR1–FR4，稳定CDR结构

3. 其他结构

结构	英文	特点
铰链区	Hinge region	位于CH1与CH2之间，柔性；IgM、IgE无铰链区
J链	Joining chain (J chain)	连接单体形成二聚体或多聚体，富含半胱氨酸
分泌片	Secretory piece (SP)	黏膜上皮细胞产生，sIgA组成部分；转运sIgA并保护其免受蛋白酶水解

4. 结构域（Domains）

• L链：VL、CL（2个）
• H链：VH、CH1、CH2、CH3（IgG/IgA/IgD）；VH、CH1、CH2、CH3、CH4（IgM/IgE）

功能区	功能
VH、VL	抗原结合位点（Antigen-binding site）
IgG CH2 / IgM CH3	补体激活（Complement activation）：C1q结合位点
IgG CH2	穿过胎盘（Placental transfer）
IgG CH3 / IgE CH3–CH4	结合Fc受体（Fc receptor binding）
IgG CH3	巨噬细胞/吞噬作用（Macrophage/phagocytosis）
IgE CH3	肥大细胞/I型超敏反应（Mast cell/Type I hypersensitivity）

5. 水解片段（Proteolytic Cleavage of Ig）

酶	英文	切割位点	产物
木瓜蛋白酶	Papain	H链间S-S键N端侧	2个 Fab（抗原结合片段，Fragment of antigen-binding）+ 1个 Fc（可结晶片段，Fragment crystallizable）
胃蛋白酶	Pepsin	H链间S-S键C端侧	F(ab’)₂（结合2个抗原）+ pFc’（降解，无功能）

意义：阐明结构与功能关系（Structure-function relationship）；降低Ig免疫原性用于临床治疗

三、抗体的生物学活性（Biological Activities of Antibodies）

1. 特异性结合抗原（Recognition and Binding of Antigens）

• 由VH、VL决定，高度特异性（High specificity）
• 亲和力（Affinity）Kd = 10⁻⁷ ~ 10⁻¹¹

2. 激活补体（Complement Activation）

• 经典途径（Classical pathway）：IgM、IgG1~3
• 旁路途径（Alternative pathway）：IgA、IgG4、IgE

3. 结合Fc受体（Fc Receptor Binding）

Fc受体	结合Ig	表达细胞	功能
FcγR I (CD64)	IgG	吞噬细胞（Phagocyte）	吞噬作用
FcγR II (CD32)	IgG	免疫复合物	免疫调节
FcγR III (CD16)	IgG	NK、MΦ、T细胞	ADCC
FcεR I	IgE	肥大细胞（Mast cell）、嗜碱性粒细胞（Basophil）	I型超敏反应
FcεR II	IgE	MΦ、B细胞	—
FcαR (CD89)	IgA	吞噬细胞、中性粒细胞（Neutrophil）	吞噬作用

• 调理作用（Opsonization）：IgG/IgM包被抗原→增强MΦ吞噬
• ADCC：IgG与NK细胞CD16结合→杀伤靶细胞
• I型超敏反应（Type I Hypersensitivity）：IgE→肥大细胞/嗜碱性粒细胞脱颗粒

4. 选择性转运（Selective Transportation）

• 穿过胎盘（Placental transfer）：IgG（IgG CH2）→被动免疫（Passive immunity）
• 穿过黏膜（Mucosa transfer）：sIgA→黏膜免疫（Mucosal immunity）

四、五类免疫球蛋白的特点和功能

1. IgG

特点	内容
血清含量	最高，占75%~85%（9.5–12.5 mg/mL）
亚类（Subclasses）	IgG1、IgG2、IgG3、IgG4
半衰期（Half-life）	最长，16–24天
合成时间	出生后2–3月开始，3–5岁达成人水平
独特功能	唯一穿过胎盘的Ig（Only Ig that can pass through placenta）
功能	抗感染（Anti-infection）、中和毒素（Neutralize toxin）；激活补体（G1~3）；调理作用（Opsonization）；ADCC；参与II/III型超敏反应

2. IgM

特点	内容
分子量	最大，950 kD（五聚体 Pentamer）
半衰期	短，4–5天
血清含量	0.7–1.7 mg/mL，占5%~10%
合成时间	最早（First Ig to be synthesized）：胚胎后期、感染早期
存在形式	五聚体（分泌型）；单体（mIgM，BCR）
功能	高效结合抗原、激活补体（经典途径）；天然血型抗体（Natural Ab for blood-type antigen）；类风湿因子（Rheumatoid factor, RF）；参与II/III型超敏反应

3. IgA

特点	内容
类型	血清型（Serum type）：单体（Monomer）；分泌型（Secretory type, sIgA）：二聚体（Dimer）
亚类	IgA1、IgA2
合成时间	出生后4个月
分布	几乎存在于所有体液（初乳 Colostrum、乳汁 Breast milk）
独特功能	黏膜局部免疫（Local mucosal immunity）
功能	中和病毒/毒素（Neutralize virus/toxin）；母初乳→新生儿被动免疫（Passive immunity）；旁路途径激活补体；参与III型超敏反应

4. IgD

特点	内容
血清含量	低，0.03 mg/mL，占0.3%
半衰期	短，2.5天
结构	单体，对蛋白酶敏感（Sensitive to proteinase）
功能	mIgD是成熟（初始）B细胞标志（Marker of maturation of B cells）
发育标志	未成熟B细胞（Immature B cell）：仅mIgM；成熟初始B细胞（Mature naive B cell）：mIgM + mIgD；活化/记忆B细胞（Activated/Memory B cell）：仅mIgM

5. IgE

特点	内容
血清含量	最低（Lowest），0.0003 mg/mL（占0.02%）
半衰期	2.5天
产生部位	MALT浆细胞
独特功能	细胞结合性Ig（Cell-binding Ig），介导I型超敏反应
受体	FcεR I（肥大细胞、嗜碱性粒细胞）；FcεR II（MΦ、B细胞）
临床意义	过敏性疾病（Allergy）、寄生虫感染（Parasitic infection）时显著升高

五、免疫球蛋白的免疫原性（Immunogenicity of Ig）

类型	英文	决定簇位置	定义
同种型	Isotype	CH、CL	同种系个体共有的Ig抗原特异性
同种异型	Allotype	CH、CL	同种系不同个体间的Ig抗原差异
独特型	Idiotype	VH、VL	抗体V区特有的抗原决定簇；可诱导抗独特型抗体（Anti-idiotype antibody）

六、人工制备抗体（Artificial Antibody）

类型	英文	特点
多克隆抗体	Polyclonal antibody (pAb)	天然或人工免疫产生的混合抗体；多种特异性；可发生交叉反应（Cross reaction）
单克隆抗体	Monoclonal antibody (mAb)	单一杂交瘤克隆（Hybridoma）产生；单一特异性；单一亲和力
基因工程抗体	Genetic engineering antibody	基因重组技术制备：嵌合抗体（Chimeric Ab：人Fc+鼠Fab）、人源化抗体（Humanized antibody）、双特异性抗体（Bispecific antibody, BsAb）

【重点与难点】

重点：

1. 抗体基本结构（四肽链 Four polypeptide chains、V区/C区、CDR、铰链区 Hinge region）
2. 免疫球蛋白功能区（Domains）及其功能
3. 水解片段（木瓜蛋白酶 Papain→2Fab+Fc；胃蛋白酶 Pepsin→F(ab’)₂+pFc’）
4. 抗体生物学活性（结合抗原、激活补体、调理 Opsonization、ADCC、I型超敏反应、穿胎盘/黏膜）

难点：

1. 免疫球蛋白结构与功能的关系（各功能区对应的生物学活性）
2. 免疫球蛋白的免疫原性（同种型 Isotype/同种异型 Allotype/独特型 Idiotype）
3. 人工制备抗体方法（杂交瘤技术 Hybridoma technology、基因工程抗体 Genetic engineering antibody）

第五章 补体系统（Complement System）

一、概述（Overview）

1. 补体的定义（Definition of Complement）

补体（Complement, C）是存在于血液和其他体液中具有酶活性（Enzymatic property）的一组球蛋白，参与特异性和非特异性免疫应答。56℃加热30 min即灭活（Heat-labile）。

发现者：Bordet（1894年），发现新鲜血清中具有溶菌（Bacteriolytic）活性，56℃加热后丧失溶菌能力但抗体仍具凝集能力→证明血清中存在另一种热不稳定成分→命名为"补体"。

2. 补体系统的组成（Composition）

类别	成分
固有成分（Intrinsic components）	C1~C9、B因子（Factor B）、D因子（Factor D）、MBL、MASP
调节蛋白（Regulatory proteins）	P因子（Factor P）、C1抑制物（C1INH）、C4结合蛋白（C4BP）、I因子（Factor I）、MCP（CD46）、DAF、H因子（Factor H）、C8结合蛋白（C8bp）等
补体受体（Complement receptors）	CR1~CR5、C3aR、C2aR、C4aR等

3. 补体系统的命名（Nomenclature）

• 经典途径固有成分：C1~C9
• 替代途径固有成分：B因子（Factor B）、D因子（Factor D）
• 裂解片段（Cleaved fragments）：C3a、C3b；C2a、C2b；C3b进一步裂解→C3d、C3dg
• 灭活成分（Inactivated components）：iC3b
• 补体受体：CR（Complement Receptor）

二、补体的激活途径（Activation Pathways of Complement）

1. 经典途径（Classical Pathway）

激活条件（Trigger）：免疫复合物（Immune complex, Ag-Ab），IgM或IgG1~3与抗原结合

参与成分（Participant components）：C1（C1q、C1r、C1s）、C2、C3、C4、C5~C9

激活过程（Process）：

阶段	过程	关键产物
启动阶段（Initiation）	C1q与Ag-Ab复合物结合→C1r自身催化（Autocatalysis）→C1s活化（C4-C2 convertase）	活化C1s（Activated C1s）
活化阶段（Activation）	C1s裂解C4→C4a（小片段）+C4b（大片段，结合膜）；裂解C2→C2a+C2b；C4b + C2a → C4b2a	C3转化酶（C4b2a）
	C3转化酶裂解C3→C3a+C3b；C3b与C4b2a结合→C4b2a3b	C5转化酶（C4b2a3b）
效应阶段（Effector）	C5转化酶裂解C5→C5a+C5b；C5b+C6+C7+C8+多聚C9→MAC	MAC（C5b6789）

C1结构与激活条件：

• C1q：六聚体（Hexamer of trimers），6个球状头部（Globular heads）
• 必须同时结合至少 2个IgG（与CH2 domain结合）或 1个IgM的2个以上CH3结构域 才能被激活
• IgM是最强补体激活物（五聚体 Pentamer 结构）

特点：依赖抗体（Antibody-dependent），是**适应性体液免疫（Adaptive humoral immunity）**的主要效应机制

2. 替代途径（Alternative Pathway）

激活条件（Trigger）：细菌细胞壁成分（LPS等）、聚集的Ig（IgG4、IgA），无需抗原-抗体复合物

参与成分（Participant components）：C3、B因子（Factor B）、D因子（Factor D）、C5~C9

激活过程（Process）：

阶段	过程	关键产物
启动阶段（Initiation）	体液中C3缓慢自发水解（Spontaneous activation）→C3b（极短寿命 Short-lived）；C3b结合于微生物保护性表面（Activator surface），与B因子结合→C3bB；D因子裂解B因子→Ba + Bb	C3转化酶（C3bBb）；P因子（Factor P）稳定复合物
活化阶段（Activation）	C3转化酶裂解更多C3→C3b；C3b结合形成C3bnBb	C5转化酶（C3bnBb）
效应阶段（Effector）	裂解C5→形成MAC	MAC

特点：

• 无需抗体参与（Antibody-independent），是**固有免疫（Innate immunity）**的重要效应机制
• C3转化酶为 C3bBb（经典途径为 C4b2a）
• C5转化酶为 C3bnBb（经典途径为 C4b2a3b）

3. MBL途径（MBL Pathway / Lectin Pathway）

激活条件（Trigger）：MBL（Mannose-binding lectin，甘露糖结合凝集素）识别并结合微生物表面甘露糖（Mannose）

参与成分（Participant components）：MBL、MASP（MBL-associated serine protease，MBL相关丝氨酸蛋白酶，包括 MASP1、MASP2、MASP3）、C4、C2、C3、C5~C9

激活过程（Process）：

阶段	过程	关键产物
启动阶段（Initiation）	MBL结合病原体表面甘露糖→MASP-2构象改变并自身活化	活化MASP-2（Activated MASP-2）
活化阶段（Activation）	MASP-2裂解C4→C4a+C4b；裂解C2→C2a+C2b；C4b + C2a → C4b2a	C3转化酶（C4b2a）
	C3转化酶裂解C3→形成C5转化酶	C5转化酶（C4b2a3b）
效应阶段（Effector）	裂解C5→形成MAC	MAC

特点：

• MASP结构与C1r/C1s 同源（Homologous），功能类似（裂解C4和C2）
• 无需抗体参与，是**固有免疫（Innate immunity）**的重要效应机制
• 三条途径最终均形成 MAC（Membrane Attack Complex，攻膜复合物）

4. 三条激活途径比较（Comparison）

	经典途径（Classical）	替代途径（Alternative）	MBL途径（Lectin）
激活物（Trigger）	Ag-Ab复合物（IgM/IgG1~3）	微生物表面成分（LPS等）	微生物表面甘露糖
参与成分	C1~C9	C3、B因子、D因子、C5~C9	MBL、MASP、C4、C2、C3、C5~C9
C3转化酶（C3 convertase）	C4b2a	C3bBb	C4b2a
C5转化酶（C5 convertase）	C4b2a3b	C3bnBb	C4b2a3b
免疫类型	适应性体液免疫（Adaptive humoral）	固有免疫（Innate）	固有免疫（Innate）
抗体依赖	依赖（Antibody-dependent）	不依赖（Antibody-independent）	不依赖（Antibody-independent）

三、补体激活的调节（Regulation of Complement Activity）

1. 自身调节（Self-regulation / Spontaneous Decay）

• C3b、C4b、C5b及C3转化酶、C5转化酶自发衰变失活（Spontaneous decay）

2. 调节蛋白（Regulatory Factors）

调节蛋白	英文	作用机制
C1抑制物	C1 inhibitor (C1INH)	结合C1r和C1s，阻止C4和C2进一步活化
MCP（CD46）	Membrane cofactor protein	膜蛋白，作为辅助因子促进I因子介导的C3b/C4b裂解
DAF	Decay-accelerating factor（衰变加速因子）	膜蛋白，使C3转化酶解离（Dissociation）
CR1	Complement receptor 1	膜蛋白，类似DAF功能；也作为I因子的辅助因子
I因子	Factor I	血浆蛋白，裂解C3b→iC3b（Inactive C3b）
H因子	Factor H	血浆蛋白，作为I因子的辅助因子
C4BP	C4-binding protein（C4结合蛋白）	血浆蛋白，作为I因子辅助因子，促进C4b裂解
CD59（MIRL）	Membrane inhibitor of reactive lysis	膜蛋白，阻断C8与C5b67结合及C9与C5b678结合
C8bp（HRF）	C8-binding protein / Homologous restriction factor	膜蛋白，干扰C8与C9结合
S蛋白	S protein（Vitronectin）	血浆蛋白，抑制MAC形成

四、补体受体（Complement Receptors）与补体生物学活性（Biological Activities）

补体受体（Complement Receptors）

受体	配体（Ligand）	主要功能
CR1（C3b/C4bR）	C3b、C4b	MΦ：调理吞噬（Opsonization）；RBC：免疫黏附（Immune adherence）清除免疫复合物
CR2（C3dR）	C3d、C3dg	B细胞：B细胞共受体（Coreceptor），促进B细胞活化
CR3~CR5	iC3b等	吞噬（Phagocytosis）、炎症（Inflammation）等

补体的生物学活性（Biological Activities of Complement）

1. 裂解细菌和细胞（Cell Lysis）

• 三条途径活化后均形成 MAC（Membrane Attack Complex，攻膜复合物）
• MAC（C5b6789）在靶细胞膜上形成孔道（Pore）→细胞裂解（Cell lysis）
• 12–15个C9分子聚合形成孔道

2. 调理作用（Opsonization）

• C3b、C4b、iC3b包被微生物（Microorganism coating）
• 与吞噬细胞表面 CR1 结合→促进吞噬（Phagocytosis）

3. 介导炎症反应（Mediation of Inflammation）

片段	英文	活性
C3a、C4a、C5a	Anaphylatoxins（过敏毒素）	使肥大细胞/嗜碱性粒细胞脱颗粒（Degranulation）→血管扩张（Vasodilation）、平滑肌收缩（Smooth muscle contraction）
C5a	Chemotactic factor（趋化因子）	吸引中性粒细胞（Neutrophils）到达炎症部位

4. 清除免疫复合物（Clearance of Immune Complex）

机制	英文	过程
溶解免疫复合物	Solubilization	补体沉积阻断Fc-Fc相互作用，促进IC解聚
免疫黏附	Immune adherence	C3b/C4b包被IC→结合RBC表面CR1→运送至肝/脾（Liver/Spleen）被吞噬细胞清除

5. 免疫调节作用（Regulation of Immune Response）

• 调理作用促进吞噬细胞摄取抗原
• C3d与B细胞CR2结合→作为**B细胞共受体（B cell coreceptor）**促进B细胞活化和体液免疫应答

五、补体系统异常与疾病（Diseases Associated with Complement）

1. 遗传性补体缺陷（Congenital Defects）

• C1INH缺陷（C1INH deficiency）→C2a、C3a、C5a增多→遗传性血管神经性水肿（Hereditary angioneurotic edema, HAE）

2. 感染性疾病（Infectious Diseases）

• 补体缺陷（Deficiency of complement）→感染易感性增加

3. 自身免疫性疾病（Autoimmune Diseases）

• 50%以上C1q、C2、C4缺陷患者发生系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus, SLE）
• 机制：补体缺陷→免疫复合物清除障碍（Inadequate clearance of circulating immune complexes）

4. 肿瘤（Tumor）

• 补体可能参与抗肿瘤免疫或促进肿瘤生长（双向作用）

【重点与难点】

重点：

1. 补体的基本概念：补体（Complement）、补体系统（Complement system）、MAC（Membrane Attack Complex，攻膜复合物）、调理作用（Opsonization）
2. 三条补体激活途径的激活条件（Trigger）、关键酶（C3转化酶 C3 convertase、C5转化酶 C5 convertase）及终末产物
3. 补体的生物学功能（细胞裂解 Cell lysis、调理 Opsonization、炎症 Inflammation、清除IC、免疫调节 Immune regulation）

难点：

1. 三条激活途径的异同点比较（激活物、参与成分、转化酶差异）
2. 补体激活的调节机制（C1INH、DAF、MCP、CD59等）
3. 补体生物学功能与临床疾病的联系（SLE、HAE等）

第六章 细胞因子（Cytokines）

一、细胞因子的基本概念（Concept）

细胞因子（Cytokines） 是细胞释放的、通过特异性受体与其他细胞通信以影响其功能的低分子量可溶性因子。

• 具有多种生物学功能：诱导生长（Growth）、分化（Differentiation）、趋化（Chemotaxis）、细胞毒作用（Cytotoxicity）和免疫调节（Immunoregulation）

二、细胞因子的共同特性（General Properties）

特性	英文	说明
低分子量	Low molecular weight	多数为15–25 kDa的蛋白质或糖蛋白（<30 kDa）
多源性	Multiple sources	多种细胞可产生同一种细胞因子；一种细胞可产生多种细胞因子（活化免疫细胞、基质细胞、肿瘤细胞等）
受体依赖性	Receptor-dependent	通过与靶细胞表面相应受体结合发挥效应
作用方式	Modes of action	旁分泌（Paracrine）、自分泌（Autocrine）、内分泌（Endocrine）
高效性	High efficiency	浓度极低（pM，10⁻¹² M）即可生效（激素为nM，10⁻⁹ M）
多效性	Pleiotropy	一种细胞因子可作用于多种靶细胞，产生多种生物学效应
重叠性	Redundancy	多种细胞因子可具有相同或相似的生物学功能
拮抗性	Antagonism	不同细胞因子可相互抑制对方的生物学效应
协同性	Synergy	不同细胞因子可协同增强生物学效应
网络性	Network	细胞因子在体内形成复杂的调节网络（Cytokine network）

三、细胞因子的主要种类（Classification of Cytokines）

1. 白细胞介素（Interleukin, IL）

• 最初指由白细胞产生的细胞因子，现已知其他细胞也可产生
• 目前发现 IL-1 ~ IL-41
• IL-2：参与适应性免疫（Adaptive immunity）

2. 干扰素（Interferon, IFN）

类型	成员	主要功能
I型干扰素（Type I IFN）	IFN-α、IFN-β	抗病毒（Anti-virus）、抗肿瘤（Anti-tumor）
II型干扰素（Type II IFN）	IFN-γ	免疫调节（Immunoregulation）、抗肿瘤

3. 集落刺激因子（Colony Stimulating Factor, CSF）

• 刺激造血干细胞增殖分化为各类血细胞
• 包括：IL-3、SCF、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO（促红细胞生成素）
• 临床应用：
  • G-CSF、GM-CSF：治疗放化疗或疾病引起的白细胞减少（Leukopenia）
  • EPO：治疗肾性贫血（Renal anemia）

4. 肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor, TNF）

成员	功能
TNF-α	促炎性细胞因子（Proinflammatory cytokine）
TNF-β（LT）	促炎性细胞因子

5. 生长因子（Growth Factor, GF）

• 促进靶细胞生长的细胞因子
• TGF-β（转化生长因子-β）：免疫抑制（Immunosuppressive）

6. 趋化因子（Chemokines）

• 趋化因子是**引导细胞迁移（Chemotaxis）**和/或活化细胞的细胞因子

亚家族	英文	特点
CC亚家族	CC chemokines（CCLs）	两个相邻半胱氨酸
CXC亚家族	CXC chemokines（CXCLs）	两个半胱氨酸间隔一个氨基酸
CX3C亚家族	CX3C chemokines（CX3CLs）	三个氨基酸间隔
XC亚家族	XC chemokines（XCLs）	仅一个半胱氨酸

重要成员及功能：

• CXCL8（IL-8）：趋化中性粒细胞（Neutrophil recruitment）
• CCL2（MCP-1）：趋化单核细胞（Monocyte recruitment）
• CCL19/CCL21：T细胞和DC迁移至淋巴结副滤泡区（T cell and DC migration into lymph nodes）
• CXCL12（SDF-1αβ）：与CXCR4结合，也是HIV的共受体（HIV coreceptor）
• CX3CL1（Fractalkine）：T细胞、NK细胞、单核细胞趋化

四、细胞因子受体家族（Cytokine Receptor Families）

1. 按结构分类

受体家族	英文	代表性配体
免疫球蛋白超家族	Ig superfamily receptors	IL-1、IL-18
I型细胞因子受体家族	Type I cytokine receptor family（造血因子受体家族）	IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-21, IL-23, GM-CSF, G-CSF
II型细胞因子受体家族	Type II cytokine receptor family	IFN-α/β, IFN-γ, IL-10, IL-22
III型细胞因子受体家族	TNF receptor superfamily（TNFRSF）	TNF-α, TNF-β, CD40, FasL, BAFF, OX40, GITR, NGF
G蛋白偶联受体家族	G-protein coupled receptors（GPCR）/ Chemokine receptor family	趋化因子（Chemokines）

2. 细胞因子受体的共同特点

特点	说明
三区结构	胞外区（Extracellular）、跨膜区（Transmembrane）、胞浆区（Cytoplasmic）
链组成	单链（Single chain）、双链（Double chains）或多链（Multiple chains）
共有链（Common chain）	多种细胞因子受体共用相同的信号传导链，如 γ链（γc chain） 参与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21受体
JAK-STAT通路	I型和II型细胞因子受体家族通过JAK激酶和STAT转录因子传导信号
可溶性受体	存在可溶性细胞因子受体（Soluble cytokine receptors）

3. IL-2受体（IL-2 Receptor）

• 三种形式：α链（CD25）、β链（CD122）、γ链（CD132）
• 高亲和力受体由αβγ三链组成（High-affinity：αβγ）
• 中亲和力由βγ组成（Intermediate：βγ）
• 低亲和力仅为α链（Low-affinity：α）

五、细胞因子的生物学活性（Biologic Activities of Cytokines）

1. 介导和调节固有免疫（Mediating and Regulating Innate Immunity）

• IFN-α、IFN-β：病毒感染后由感染细胞产生→抑制病毒复制（Inhibit viral replication）
• TNF-α、IL-1、IL-6：促进炎症反应
• 趋化因子（Chemokines）：募集免疫细胞至感染部位

2. 介导和调节适应性免疫（Mediating and Regulating Adaptive Immunity）

• 细胞因子调控淋巴细胞的活化（Activation）、增殖（Proliferation）和分化（Differentiation）
• IL-2：T细胞增殖的关键因子
• IL-4、IL-5：促进B细胞分化和抗体类别转换
• IFN-γ：促进Th1分化，抑制Th2分化
• TGF-β：免疫抑制（Immunosuppressive）

3. 刺激造血（Stimulating Hematopoiesis）

• 作用于造血干细胞（Hematopoietic stem cells）→产生各类血细胞
• SCF、IL-3、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO等

4. 参与炎症反应（Participating in Inflammation）

• **IL-6、TNF、趋化因子（Chemokines）**是关键的促炎因子
• 趋化因子招募白细胞至炎症部位

六、细胞因子与疾病（Cytokines and Diseases）

1. 疾病诊断

• 检测细胞因子水平可作为疾病诊断的生物标志物（Biomarker）

2. 疾病治疗

• 重组细胞因子治疗：IFN-α（抗病毒/抗肿瘤）、G-CSF/GM-CSF（升白细胞）
• 细胞因子拮抗剂：TNF-α单抗（Infliximab、Adalimumab）治疗类风湿关节炎、炎症性肠病
• IL-2用于肿瘤免疫治疗

3. 疾病预防

• 细胞因子作为疫苗佐剂（Adjuvant）增强免疫应答

【重点与难点】

重点：

1. 细胞因子的概念（Cytokine definition）
2. 细胞因子的共同特性（多源性、受体依赖性、多效性、重叠性、协同性、网络性）
3. 细胞因子的生物学功能（固有免疫、适应性免疫、造血、炎症）

难点：

1. 细胞因子的分类（IL、IFN、TNF、CSF、Chemokine、GF）及各成员的典型功能
2. 细胞因子受体的分类（I型、II型、TNFRSF、IgSF、GPCR）及其特征结构（WSXWS、JAK-STAT）

第七章 白细胞分化抗原和黏附分子（Leukocyte Differentiation Antigens & Adhesion Molecules）

一、白细胞分化抗原（Leukocyte Differentiation Antigens）

1. 概念

白细胞分化抗原（Leukocyte differentiation antigens）：血细胞在分化成熟不同阶段出现或消失的细胞表面分子。

2. CD分子（Cluster of Differentiation）

• 定义：应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原称为 CD（分化群）
• 历史：HLDA工作组（Human Leukocyte Differentiation Antigens Workshops）为统一命名而建立
• 现代定义：凡能用单克隆抗体（Monoclonal antibody, mAb）识别的人类细胞膜表面分子均可分配CD编号
• 已不限于白细胞或与分化相关
• CD编号本质上已成为细胞膜表面分子的统一编号系统

3. 主要CD分子举例

CD编号	分子	表达细胞/功能
CD2（LFA-2）	T细胞、胸腺细胞、NK细胞；配体为LFA-3（CD58）
CD3	TCR复合物组成部分；成熟T细胞标志
CD4	辅助性T细胞（Th）亚群标志；配体为MHC II类分子
CD8	杀伤性T细胞（CTL）亚群标志；配体为MHC I类分子
CD28	T细胞；配体为B7-1（CD80）/ B7-2（CD86）
CD80（B7-1）	活化APC；T细胞共刺激分子
CD86（B7-2）	活化APC；T细胞共刺激分子
CD40	B细胞、APC；配体为CD40L（CD154）
CD40L（CD154）	活化T细胞

二、黏附分子（Adhesion Molecules, AM）

1. 概念（Concept）

黏附分子（Cell Adhesion Molecules, CAMs）：存在于细胞表面、参与细胞与细胞之间或细胞与细胞外基质（Extracellular matrix, ECM）结合的蛋白质。

特点：

• 成对存在：受体-配体（Receptor-ligand）
• 多对黏附分子协同作用（Co-effect with many couples）

2. 命名方式

命名方式	英文	举例
功能命名	Functional name	ICAM-1（细胞间黏附分子-1，Intercellular Adhesion Molecule-1）、VCAM-1（血管细胞黏附分子-1）、LFA-1（淋巴细胞功能相关抗原-1）、PECAM-1（血小板内皮细胞黏附分子-1）/ CD31
CD命名	CD designation	CD54/ICAM-1、CD106/VCAM-1、CD11a/CD18/LFA-1

三、黏附分子的分类（Classification of Adhesion Molecules）

1. 免疫球蛋白超家族（Ig Superfamily, IgSF）

• 结构特点：分子结构类似免疫球蛋白（Immunoglobulin-like domains）
• 成员：
  • ICAM-1（CD54）、ICAM-2（CD102）、ICAM-3（CD50）
  • VCAM-1（CD106）
  • CD2（LFA-2）、CD4、CD8
  • CD28、B7-1（CD80）
  • MHC I类分子、MHC II类分子
  • NCAM-1（CD56）、PECAM-1（CD31）

2. 整合素家族（Integrin Family）

• 结构：由**α链（α1–α16）和β链（β1–β8）**通过非共价键组成的异二聚体（Heterodimer）
• 重要成员：

整合素	结构	分布	配体
LFA-1（CD11a/CD18）	αLβ2	T细胞、胸腺细胞、巨噬细胞	ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3
VLA-4	α4β1	淋巴细胞	VCAM-1、FN

3. 选择素家族（Selectin Family）

• 结构：单链跨膜蛋白，含凝集素结构域（Lectin domain）、EGF样结构域、CCP结构域（补体调控结构域）
• Ca²⁺依赖（C型凝集素，C-type lectin）

选择素	CD编号	分布	配体	功能
L-选择素	CD62L	白细胞（活化后下调）	CD15s（sLex）、PNAd、PSGL-1	**淋巴细胞归巢（Lymphocyte homing）**至外周淋巴结；炎症
P-选择素	CD62P	血小板、巨核细胞、活化内皮细胞	CD15s、CD15、PSGL-1	白细胞与内皮细胞/血小板黏附
E-选择素	CD62E（ELAM-1）	活化内皮细胞	CD15s（中性粒细胞）、CLA（淋巴细胞）、PSGL-1、ESL-1	白细胞与内皮细胞黏附，炎症部位游走，肿瘤转移

4. 钙黏蛋白家族（Cadherin Family）

• 特点：Ca²⁺依赖性的细胞间黏附分子
• E-钙黏蛋白（E-cadherin）：维持大多数上皮组织（Epithelial sheets）的连接
• VE-cadherin：维持血管内皮细胞间连接（Adherens junction）

5. 黏蛋白样家族（Mucin-like Family）

• 结构：富含**丝氨酸（Serine）和苏氨酸（Threonine）**的糖蛋白
• 成员：
  • CD34
  • GlyCAM-1（糖基化依赖性细胞黏附分子-1）
  • PSGL-1（P-选择素糖蛋白配体-1）

四、黏附分子的功能（Functions of Adhesion Molecules）

1. 参与细胞发育和分化（Lymphocyte Development and Differentiation）

• 胸腺细胞表面 CD2（LFA-2） 与胸腺上皮细胞 LFA-3（CD58） 结合
• 胸腺细胞表面 LFA-1 与胸腺上皮细胞 ICAM-1 结合
• 参与T细胞在胸腺中的选择和成熟

2. 参与免疫应答和免疫调节（Immune Response and Immune Regulation）

• T细胞-APC相互作用的关键辅助分子：
  • TCR-MHC/抗原肽复合物（第一信号）
  • CD4-MHC II / CD8-MHC I
  • LFA-1-ICAM-1、CD28-B7（CD80/CD86）（第二信号/共刺激信号）
  • **免疫突触（Immunological synapse）**的形成

3. 参与炎症反应（Inflammation）

白细胞穿内皮迁移的多步骤过程（Multistep Leukocyte-Endothelial Interactions）：

步骤	英文	主要分子	描述
① 滚动	Rolling	选择素（Selectins）：E-选择素 / P-选择素 与 PSGL-1/sLex	白细胞在内皮表面弱黏附、滚动
② 激活	Activation	趋化因子（Chemokines）与趋化因子受体结合	整合素构象改变→高亲和力状态
③ 牢固黏附	Arrest/Adhesion	整合素（Integrins） 与 IgSF黏附分子：LFA-1/ICAM-1、VLA-4/VCAM-1	白细胞牢固黏附于内皮
④ 穿内皮迁移	Transmigration/Diapedesis	整合素、ICAM-1/VCAM-1、VE-cadherin	白细胞穿过血管壁进入组织

• 炎症部位：巨噬细胞遇到微生物→产生TNF、IL-1→激活内皮细胞→表达选择素、整合素配体、趋化因子

4. 参与淋巴细胞归巢（Lymphocyte Homing）

• 归巢（Homing）：淋巴细胞从血液进入外周淋巴器官（淋巴结、派尔斑等）
• 淋巴结地址素（Lymph node addressin）：GlyCAM-1 和 CD34
• 配体：L-选择素（L-selectin, CD62L）

5. 参与细胞增殖、迁移与凋亡（Cell Proliferation, Migration and Apoptosis）

• 细胞与细胞外基质（ECM）的黏附影响细胞存活与凋亡（Anoikis）
• 参与肿瘤细胞转移、胚胎发育、组织修复等

五、CD和黏附分子及其单克隆抗体的临床应用

1. 阐明发病机制

• 黏附分子异常参与炎症性疾病（类风湿关节炎、哮喘）、肿瘤转移

2. 疾病诊断

• CD分子用于免疫细胞亚群分析（流式细胞术，Flow Cytometry）
• 如：CD4⁺ T细胞计数用于HIV/AIDS病情监测

3. 疾病预防和治疗

• 单克隆抗体阻断黏附分子：
  • 抗LFA-1抗体：抑制移植排斥（Transplant rejection）
  • 抗VLA-4抗体（Natalizumab）：治疗多发性硬化（Multiple sclerosis）
  • 抗整合素α4β7抗体（Vedolizumab）：治疗炎症性肠病（IBD）

【重点与难点】

重点：

1. **白细胞分化抗原（Leukocyte differentiation antigens）和CD（Cluster of Differentiation）**的概念
2. **黏附分子（Adhesion molecules）**的概念
3. 黏附分子的五大分类：IgSF、整合素（Integrin）、选择素（Selectin）、钙黏蛋白（Cadherin）、黏蛋白样（Mucin-like）
4. 黏附分子的主要功能：细胞发育分化、免疫应答/调节、炎症、淋巴细胞归巢、增殖迁移凋亡

难点：

1. CD概念的演变：从"白细胞分化抗原"到"细胞膜表面分子统一编号系统"
2. 各类黏附分子的结构特点（Ig样结构域、αβ异二聚体、Lectin-EGF-CCP结构域、Ca²⁺依赖性）
3. 炎症中**白细胞穿内皮迁移的四步过程（Rolling → Activation → Arrest → Transmigration）**及各步涉及的分子
4. **淋巴细胞归巢（Homing）**的分子机制（L-selectin / GlyCAM-1 / CD34）

第九章 固有免疫（Innate Immunity）

一、固有免疫概述（Overview of Innate Immunity）

1. 固有免疫的概念（Concept of Innate Immunity）

固有免疫（Innate immunity）：机体在出生前即已存在、在感染早期即能快速应答的细胞和生化防御机制，是抵御微生物的早期防线（Early line of defense）。

2. 固有免疫的特点（Features of Innate Immunity）

特点	英文	说明
反应迅速（Prompt reaction）	Rapid response	感染后数小时内启动
非特异性（Non-specific）	Non-specific	识别微生物共有的分子模式
遗传性（Heritable）	Heritable	先天存在，可遗传
相对稳定性（Relative stability）	Stable	不随接触抗原而改变

与适应性免疫（Adaptive Immunity）比较：

	固有免疫（Innate）	适应性免疫（Adaptive）
获得时间	先天存在	出生后获得（Acquired after birth）
特异性	非特异性（Non-specific）	特异性（Specific）
可转移性	不可转移	可转移（Transferability）
自我限制	—	自我限制（Self-limitation）
免疫记忆	无（No immune memory）	有免疫记忆（Immune memory）

3. 固有免疫系统的组成（Composition of Innate Immune System）

组成	内容
屏障结构（Barriers）	物理屏障（Physical）：皮肤、黏膜；化学屏障（Chemical）：抗菌肽、胃酸等；微生物屏障（Microbial）：正常菌群；内部屏障：血脑屏障（Blood-brain barrier, BBB）、胎盘屏障（Placenta barrier）
体液因子（Humoral factors）	补体（Complements）、抗菌物质（如防御素 Defensins）、细胞因子（Cytokines）、急性期蛋白（Acute-phase proteins）
固有免疫细胞（Cells）	吞噬细胞（Phagocytes：中性粒细胞 Neutrophils、巨噬细胞 Macrophages）、NK细胞（Natural killer cells）、树突状细胞（DC）、嗜碱性粒细胞（Basophils）、嗜酸性粒细胞（Eosinophils）、肥大细胞（Mast cells）、**固有淋巴样细胞（Innate lymphoid cells, ILCs）**等

防御素（Defensins）：由小肠隐窝潘氏细胞（Paneth cells）产生，为小分子阳离子肽（Small cationic peptides, 29–34 aa），通过插入并破坏微生物细胞膜发挥杀菌作用。

二、固有免疫的识别（Recognition in Innate Immunity）

1. 模式识别受体（Pattern Recognition Receptor, PRR）

PRR：存在于固有免疫细胞表面，能识别病原体相关分子模式（PAMP） 的受体。

PRR类型：

类型	英文	特点	举例
可溶性PRR	Soluble PRR	存在于体液中	MBL（Mannose-binding lectin）
吞噬型PRR	Phagocytic PRR	介导吞噬	C型凝集素受体（CLR）、清道夫受体（Scavenger receptors）
信号转导型PRR	Signal-transducing PRR	诱导细胞因子产生	Toll样受体（TLR）、NOD样受体（NLR）、RIG-I样受体（RLR）

Toll样受体（Toll-like receptors, TLRs）：诱导促炎细胞因子（Proinflammatory cytokines）和I型干扰素（Type I interferon） 产生。

C型凝集素受体（C-type lectin receptors, CLR）：以**钙依赖性（Calcium-dependent）方式结合碳水化合物，如甘露糖受体（Mannose receptor）**识别微生物表面甘露糖、岩藻糖等末端糖类。

2. 病原体相关分子模式（Pathogen-Associated Molecular Pattern, PAMP）

PAMP：多种病原体共有的、保守的分子结构，是PRR识别的配体。

常见PAMP举例：

PAMP	来源
LPS（脂多糖）	革兰氏阴性菌细胞壁（Gram-negative bacteria）
脂磷壁酸（Lipoteichoic acid）	革兰氏阳性菌细胞壁（Gram-positive bacteria）
双链RNA（dsRNA）	RNA病毒基因组或复制中间体（不被真核细胞产生）
非甲基化CpG序列（Unmethylated CpG）	原核生物DNA（真核生物中罕见）
N-甲酰化肽（N-formylated peptides）	细菌蛋白以N-甲酰甲硫氨酸起始

3. 损伤相关分子模式（Damage-Associated Molecular Pattern, DAMP）

DAMP：由坏死或受损自身细胞（Necrotic or damaged self-cells）释放的内源性分子，即内源性危险信号（Endogenous danger signals）。

举例：HMGB1、尿酸结晶（Uric acid crystals） 等。

三、固有免疫细胞（Innate Immune Cells）

1. 单核/巨噬细胞（Monocyte / Macrophage）

来源：单核细胞（Monocytes）从血液进入组织后分化成熟为巨噬细胞（Macrophages），巨噬细胞体积为单核细胞的5–10倍，含更多细胞器（尤其是溶酶体 Lysosomes）。

（1）识别受体（Recognition Receptors）

受体类型	功能
模式识别受体（PRR）	直接识别PAMP（如甘露糖受体、清道夫受体、TLR等）
调理素受体（Opsonic receptor）	识别被调理素包被的抗原：FcR（结合抗体Fc段）；CR（结合补体C3b/C4b）

（2）巨噬细胞的生物学功能（Functions of Macrophages）

功能	英文	说明
吞噬作用（Phagocytosis）	Phagocytosis	吞噬微生物→形成吞噬体（Phagosome）→与溶酶体融合形成**吞噬溶酶体（Phagolysosome）**→杀伤消化
杀伤消化机制（Killing and Digestion）	—	活性氧（Reactive oxygen species, ROS）：NADPH氧化酶→O₂⁻、OH⁻、H₂O₂；一氧化氮（Nitric oxide, NO）：iNOS诱导产生；蛋白水解酶（Proteolytic enzymes）
诱导炎症（Induction of Inflammation）	—	分泌促炎细胞因子（TNF、IL-1、IL-6等）
提呈抗原（Antigen Presentation）	—	表达MHC II类和共刺激分子→提呈抗原至CD4⁺ T细胞

2. NK细胞（Natural Killer Cell, 自然杀伤细胞）

定义：大颗粒淋巴细胞（Large granular lymphocytes），无需抗原诱导即能直接杀伤肿瘤细胞（Tumor cells）和病毒感染细胞（Virus-infected cells）。

来源与分布：骨髓（Bone marrow）产生，主要存在于外周血（Peripheral blood）、脾脏（Spleen）和肝脏（Liver）。

NK细胞的功能：

功能	说明
抗感染和抗肿瘤（Fighting infection and cancer）	杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞
免疫调节（Immunoregulation）	分泌IFN-γ增强免疫应答

（1）NK细胞的识别机制（Recognition Mechanisms）

A. 直接识别受体（Direct Recognition Receptors）

受体类型	受体	功能
抑制性受体（Inhibitory receptors）	KIR2DL、KIR3DL、CD94/NKG2A	识别自身HLA I类分子→传递**ITIM（免疫受体酪氨酸抑制基序）**→抑制信号
激活性受体（Activating receptors）	KIR2DS、KIR3DS、NCR（NKp30/NKp44/NKp46）、CD94/NKG2C、NKG2D	识别非HLA I类分子配体（病毒感染细胞/肿瘤细胞上调的应激分子）→传递**ITAM（免疫受体酪氨酸激活基序）**→激活信号

ITAM（Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif）：YXX(L/V)X₇₋₁₁YXX(L/V)，磷酸化后传导激活信号（Activation signal）。

ITIM（Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition Motif）：S/I/V/LxYxxI/V/L，磷酸化后传导抑制信号（Inhibitory signal）。

NK细胞杀伤平衡机制（“Missing-self” hypothesis）：

条件	抑制信号	激活信号	结果
正常细胞（Normal cell）	高（HLA I分子正常表达）	低	抑制 > 激活 → NK细胞不杀伤
异常细胞（Abnormal cell）（病毒感染/肿瘤）	降低（HLA I分子下调）	升高（应激配体上调：如MICA/MICB）	激活 > 抑制 → NK细胞杀伤靶细胞

B. FcR介导的识别（FcR-mediated Recognition）

ADCC（Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity，抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用）：

• IgG抗体结合靶细胞表面抗原→NK细胞表面FcγRIII（CD16） 识别IgG Fc段→传递激活信号→NK细胞杀伤靶细胞

（2）NK细胞的杀伤机制（Mechanisms of Killing）

机制	英文	说明
穿孔素/颗粒酶途径	Perforin/Granzyme pathway	穿孔素（Perforin）：在靶细胞膜上形成孔道；颗粒酶（Granzymes）：通过孔道进入靶细胞→诱导凋亡（Apoptosis）
Fas-FasL途径	Fas-FasL pathway	NK细胞表面FasL与靶细胞表面Fas结合→诱导靶细胞凋亡

四、固有免疫的功能（Functions of Innate Immunity）

1. 固有免疫是免疫防御的第一道防线（First Line of Immune Defense）

• 屏障结构阻止病原体入侵
• 固有免疫细胞和分子在感染早期快速清除病原体
• 为适应性免疫的启动赢得时间

2. 固有免疫调控适应性免疫应答（Stimulation and Regulation of Adaptive Immunity）

机制	说明
APC活化与共刺激	巨噬细胞/DC吞噬微生物后→表达共刺激分子（Costimulators，如B7/CD80/CD86） 并分泌细胞因子（如IL-12）→提供T细胞活化的第二信号（Signal 2）
补体促进B细胞活化	C3d与微生物结合→B细胞抗原受体识别抗原（信号1 Signal 1）+ CR2识别C3d（信号2 Signal 2）→协同激活B细胞
细胞因子调控	固有免疫细胞产生的细胞因子（IFN-α/β、IL-12、TNF等）影响T细胞分化和应答类型（Th1/Th2/Th17等）

核心原则：固有免疫通过提供抗原（Signal 1）和共刺激/细胞因子（Signal 2） 共同决定适应性免疫的启动（Initiation）和类型（Polarization）。

【重点与难点】

重点：

1. 固有免疫（Innate immunity） 的概念、组成及特点（非特异性、快速反应、无记忆）
2. PAMP（Pathogen-Associated Molecular Pattern） 和 PRR（Pattern Recognition Receptor） 的概念及常见例子（LPS、dsRNA、CpG、TLR、CLR、NLR）
3. NK细胞的识别与杀伤机制（ITIM/ITAM、抑制/激活受体平衡、“Missing-self”、ADCC、Perforin/Granzyme、Fas-FasL）
4. 固有免疫的功能及与适应性免疫的关系（提供Signal 1 + Signal 2）

难点：

1. 固有免疫细胞识别特点（PRR识别PAMP，非特异性、胚系编码）与适应性免疫细胞识别特点（TCR/BCR识别特异性抗原表位，基因重排产生多样性）的异同
2. 固有免疫与适应性免疫的关系：固有免疫启动（Initiate） 和调控（Regulate） 适应性免疫，适应性免疫通过抗体和细胞因子**增强（Enhance）**固有免疫效应

第十章 抗原提呈细胞与抗原提呈（Antigen Presenting Cells & Antigen Presentation）

一、基本概念（Concepts）

1. 内源性抗原与外源性抗原（Endogenous Antigens and Exogenous Antigens）

类型	英文	定义	来源
内源性抗原	Endogenous antigens	细胞内产生的抗原	病毒蛋白（Viral proteins）、肿瘤抗原（Tumor antigens）、胞内菌（Intracellular bacteria）等
外源性抗原	Exogenous antigens	被细胞内吞摄入的抗原	胞外微生物（Extracellular microbes）、毒素（Toxins）、疫苗（Vaccines）等

2. 抗原加工与提呈（Antigen Processing and Presentation）

抗原加工（Ag Processing）：蛋白质抗原经一系列事件降解为抗原肽的过程。

抗原提呈（Ag Presentation）：抗原肽与MHC分子结合形成复合物，转运至细胞膜表面**展示（Displayed）**的过程。

3. 抗原提呈细胞（Antigen-Presenting Cell, APC）

APC：能表达MHC II类分子和共刺激分子（Costimulatory molecules），将外源性抗原提呈至CD4⁺ T细胞的细胞（同时也能通过MHC I类分子提呈内源性抗原至CD8⁺ T细胞）。

4. 交叉提呈（Cross-Presentation）

交叉提呈（Cross-presentation）：外源性抗原通过MHC I类途径提呈（交叉激活CD8⁺ T细胞），或内源性抗原通过MHC II类途径提呈（交叉激活CD4⁺ T细胞）的现象。

5. 三种专职抗原提呈细胞（Three Types of Professional APCs）

APC类型	英文	组成性表达MHC II	组成性表达B7/共刺激分子	主要功能	是否需要活化才能提呈
树突状细胞	Dendritic Cell, DC	✅ 是	✅ 是（组成性）	启动T细胞免疫应答的最有效APC（Initiator of cellular immunity）	不需要
巨噬细胞	Macrophage, MΦ	❌ 否（需诱导）	❌ 否（需诱导）	吞噬（Phagocytosis），提呈至Th细胞	需要（吞噬颗粒抗原/活化后）
B细胞	B lymphocyte	✅ 是（组成性）	❌ 否（需活化后）	体液免疫（Humoral immunity），提呈至Th细胞	需要（活化后）

DC的特点：

• DC是最有效的APC（The most effective APC）
• 组成性表达MHC II类分子和B7共刺激分子
• 未成熟DC（Immature DC）：分布于全身组织，抗原摄取和加工能力强，提呈能力弱
• 成熟DC（Mature DC）：迁移至外周免疫器官，抗原摄取和加工能力下降，抗原提呈能力增强（高表达MHC II、B7、ICAM-1等）
• cDC（常规DC）：主要提呈抗原
• pDC（浆细胞样DC）：主要产生I型干扰素（Type I interferon）

二、MHC I类途径（MHC Class I Pathway）——内源性抗原提呈

提呈对象：内源性抗原（Endogenous antigens）→ CD8⁺ T细胞（CTL）

步骤	过程	英文	关键分子/事件
① 加工	胞质内蛋白质抗原被**蛋白酶体（Proteasome）**降解为抗原肽	Proteolysis	免疫蛋白酶体（Immunoproteasome）含PSMB-8、PSMB-9、PSMB-10亚基，优先产生C末端为疏水/碱性残基的肽段
② 转运	抗原肽通过TAP转运至内质网（ER）	Transport	TAP（Transporter Associated with Antigen Processing）由TAP1+TAP2组成，选择性转运8–13 aa、C末端为疏水/碱性残基的肽段
③ 组装	MHC I类分子在内质网中合成组装	Assembly	分子伴侣（Chaperones）：钙联蛋白（Calnexin）、钙网蛋白（Calreticulin）、Tapasin 协调MHC I类分子组装
④ 提呈	抗原肽-MHC I复合物经高尔基体运至细胞膜	Presentation	CD8⁺ T细胞的TCR识别抗原肽-MHC I复合物

三、MHC II类途径（MHC Class II Pathway）——外源性抗原提呈

提呈对象：外源性抗原（Exogenous antigens）→ CD4⁺ T细胞（Th）

步骤	过程	英文	关键分子/事件
① 摄取与加工	外源性抗原通过**内吞（Endocytosis）**进入APC	Uptake	吞噬（Phagocytosis：颗粒）、胞饮（Pinocytosis：液体）、受体介导内吞（Receptor-mediated endocytosis：特异抗原）；内体（Endosome）与溶酶体（Lysosome）融合→**吞噬溶酶体（Phagolysosome）→组织蛋白酶（Cathepsins）**降解抗原为肽段
② 合成与转运	MHC II类分子在内质网中合成	Synthesis	Ii链（Invariant chain，CD74）结合MHC II分子肽结合沟→阻止内源性肽结合；Ii链引导MHC II分子经高尔基体进入内体（MIIC，MHC Class II Compartment）
③ 复合物形成	抗原肽与MHC II类分子结合	Formation	Ii链被蛋白酶降解→CLIP（Class II-Associated Invariant Chain Peptide）仍结合MHC II分子；HLA-DM催化CLIP与抗原肽交换→抗原肽-MHC II复合物形成
④ 提呈	复合物通过**胞吐（Exocytosis）**运至细胞膜	Presentation	CD4⁺ T细胞的TCR识别抗原肽-MHC II复合物

关键分子总结：

分子	英文/缩写	功能
Ii链（不变链）	Invariant chain (CD74)	结合MHC II分子肽结合沟，防止内源性肽结合；引导MHC II至内体
CLIP	Class II-Associated Invariant Chain Peptide	Ii链降解后残留在MHC II肽结合沟中的片段
HLA-DM	HLA-DM	催化CLIP与抗原肽交换
TAP	Transporter Associated with Antigen Processing	将内源性抗原肽从胞质转运至ER（MHC I途径）
蛋白酶体/免疫蛋白酶体	Proteasome / Immunoproteasome	降解内源性抗原为肽段（MHC I途径）

四、MHC I类途径 vs MHC II类途径比较

	MHC I类途径	MHC II类途径
提呈抗原类型	内源性抗原（Endogenous）	外源性抗原（Exogenous）
抗原来源	胞质蛋白（病毒、肿瘤等）	内吞/吞噬摄入（细菌、毒素等）
抗原降解场所	蛋白酶体（Proteasome）	吞噬溶酶体（Phagolysosome）
肽段转运分子	TAP（TAP1/TAP2）	不需要（直接在吞噬溶酶体中）
MHC分子	MHC I类（HLA-A、B、C）	MHC II类（HLA-DP、DQ、DR）
关键辅助分子	Tapasin、Calnexin、Calreticulin	Ii链、CLIP、HLA-DM
提呈给何种T细胞	CD8⁺ T细胞（CTL）	CD4⁺ T细胞（Th）
免疫应答类型	细胞免疫（Cellular immunity）	体液免疫/细胞免疫辅助

五、交叉提呈途径（Cross-Presentation Pathway）

定义：抗原提呈的非经典途径：

• 外源性抗原通过MHC I类途径提呈（交叉激活CD8⁺ T细胞）
• 或内源性抗原通过MHC II类途径提呈（交叉激活CD4⁺ T细胞）

意义：

• 使得DC能够将摄取的外源性病毒抗原/肿瘤抗原通过MHC I类途径提呈至CD8⁺ T细胞，启动CTL应答（细胞毒T细胞应答）
• 对于抗病毒免疫（Antiviral immunity） 和抗肿瘤免疫（Antitumor immunity） 至关重要

【重点与难点】

重点：

1. 抗原提呈（Antigen presentation）、APC（Antigen-presenting cell）、交叉提呈（Cross-presentation）、内源性抗原（Endogenous antigen） 与外源性抗原（Exogenous antigen） 的概念
2. MHC I类途径（内源性抗原→蛋白酶体→TAP→ER→MHC I→CD8⁺ T细胞）的完整过程
3. MHC II类途径（外源性抗原→内吞→吞噬溶酶体→HLA-DM→MHC II→CD4⁺ T细胞）的完整过程
4. 三种专职APC（DC、巨噬细胞、B细胞）的特点比较

难点：

1. 交叉提呈（Cross-presentation） 的概念与意义（外源性抗原经MHC I途径提呈）
2. 内源性抗原与外源性抗原的概念区分（来源决定途径，非抗原本身化学性质）
3. 抗原提呈过程中的关键分子（TAP、Ii链、CLIP、HLA-DM、Tapasin等）的功能定位
4. 专职APC中**DC作为"最有效APC"**的原因（组成性表达MHC II和B7，不需活化即可提呈）

第十一章 T淋巴细胞、B淋巴细胞及其介导的免疫应答（融合综述）

一、淋巴细胞的起源与发育（Origin and Development of Lymphocytes）

1. T细胞与B细胞的共同起源

T细胞和B细胞均起源于骨髓（Bone marrow） 中的多能造血干细胞（Pluripotent hematopoietic stem cells, HSCs），但在不同的中枢免疫器官中完成成熟：

• T细胞（T lymphocyte）：前体细胞迁入胸腺（Thymus） 发育成熟→故称T细胞
• B细胞（B lymphocyte）：在骨髓（Bone marrow） 内发育成熟→故称B细胞（鸟类在法氏囊 Bursa of Fabricius）

成熟后的T细胞和B细胞经血液循环迁至外周免疫器官（Peripheral lymphoid organs） 的特定区域（T细胞区、B细胞区），并持续进行淋巴细胞再循环（Lymphocyte recirculation）。

2. T细胞在胸腺内的发育（T Cell Development in the Thymus）

（1）胸腺微环境（Thymic Microenvironment）

区域	组成	主要功能
皮质（Cortex）	皮质上皮细胞（表达MHC I/II类分子）	阳性选择（Positive selection） 的主要场所
髓质（Medulla）	树突状细胞（DC）、巨噬细胞、髓质上皮细胞	阴性选择（Negative selection） 的主要场所

胸腺基质细胞通过细胞-细胞直接接触和分泌胸腺激素/细胞因子提供T细胞发育的微环境。

（2）T细胞发育的分期（Stages of T Cell Development）

根据CD4和CD8表达，胸腺细胞分为三个亚群：

分期	英文	表型（Phenotype）	关键事件
双阴性（DN）	Double Negative	CD4⁻CD8⁻	进入胸腺的最早前体细胞
双阳性（DP）	Double Positive	CD4⁺CD8⁺	TCR基因重排的主要阶段；占胸腺细胞绝大部分
单阳性（SP）	Single Positive	CD4⁺CD8⁻ 或 CD4⁻CD8⁺	经过选择后分化为成熟T细胞

αβT细胞发育的四阶段（Four Stages of αβ T Cell Development）：

阶段	表型	特征
祖T细胞期（Pro-T cell）	CD3⁻TCR⁻CD4⁻CD8⁻	未开始TCR基因重排
前T细胞期（Pre-T cell）	CD3⁺**pre-TCR（pTαβ）**⁺CD4⁺CD8⁺	TCRβ链基因重排完成；pre-TCR为特征标志
未成熟T细胞期（Immature T cell）	CD3⁺αβTCR⁺CD4⁺CD8⁺	TCRα链基因重排完成；αβTCR-CD3复合体为特征标志
成熟T细胞期（Mature T cell）	CD3⁺αβTCR⁺CD4⁺ 或 CD8⁺	经阳性和阴性选择后分化为SP细胞

95%~99% 的胸腺细胞发育为αβT细胞，1%~5%发育为γδT细胞。

（3）阳性选择与阴性选择（Positive Selection and Negative Selection）

选择过程	英文	发生部位	机制	结果与意义
阳性选择	Positive selection	胸腺皮质（Cortex）	DP细胞与皮质上皮细胞表面MHC I/II-自身肽复合物以适当亲和力结合→存活并分化为SP细胞	获得 MHC限制性（MHC restriction）；结合无效或亲和力过高→凋亡
阴性选择	Negative selection	胸腺髓质（Medulla）	SP细胞与DC/巨噬细胞表面MHC-自身抗原肽复合物以高亲和力结合→凋亡或无能	获得 自身免疫耐受（Self-tolerance）；清除自身反应性T细胞

选择效率：约98% 的胸腺细胞在胸腺中死亡（凋亡后被胸腺巨噬细胞吞噬清除），不引起炎症反应。

3. B细胞在骨髓内的发育（B Cell Development in the Bone Marrow）

（1）骨髓微环境（Bone Marrow Microenvironment）

骨髓基质细胞（Bone marrow stromal cells）通过黏附分子和细胞因子支持B细胞发育，主要细胞因子包括IL-7等。

（2）B细胞成熟的分期（Stages of B Cell Maturation）

分期	英文	表面标志	关键事件
祖B细胞	Pro-B cell	—	H链D-J重排开始
前B细胞	Pre-B cell	前B细胞受体（Pre-BCR）：替代轻链（Surrogate light chain）+ μ链	H链V-DJ重排完成；pre-BCR为特征标志
未成熟B细胞	Immature B cell	mIgM（BCR）	L链V-J重排完成；mIgM为特征标志
成熟B细胞	Mature B cell	mIgM + mIgD（BCR）	同时表达mIgM和mIgD，进入外周淋巴器官

人类骨髓每天产生约5×10⁷个B细胞，但仅约10%（5×10⁶）进入外周循环——约90%在骨髓内死亡。

（3）未成熟自身反应性B细胞的阴性选择（Negative Selection of Autoreactive Immature B Cells）

机制	英文	过程	结果
克隆清除	Clonal deletion	mIgM与自身抗原结合→凋亡	清除高亲和力自身反应性B细胞
克隆无能	Clonal anergy	mIgM与自身抗原结合→功能失活	低亲和力自身反应性B细胞存活但不应答
受体编辑	Receptor editing	轻链V-J基因**二次重排（Secondary rearrangement）**→改变BCR特异性	改变特异性以避免自身识别和凋亡

核心原则：B细胞阴性选择确保B细胞库（B cell repertoire）对自身抗原耐受（Tolerant）。

二、抗原受体结构与多样性（Antigen Receptor Structure and Diversity）

1. T细胞受体（T Cell Receptor, TCR）

（1）TCR胚系基因结构（Germline Gene Structure）

链	编码染色体	V基因片段	D基因片段	J基因片段	C基因片段
α链（TCRA）	14号染色体	50–100	无	100	1
β链（TCRB）	7号染色体	20	2	14	2
γ链（TCRG）	7号染色体	7	—	4	4
δ链（TCRD）	14号染色体	5	2	6	1

（2）TCR基因重排与多样性机制

机制	说明
组合多样性（Combinatorial diversity）	V、D、J片段随机组合
连接多样性（Junctional diversity）	片段连接处核苷酸丢失（Loss）和N-核苷酸插入（N-nucleotide addition）（由TdT介导，无模板）
αβ/γδ链配对	不同链组合形成不同的TCR

TCR与Ig基因重排的关键区别：

• TCR重排后不再发生体细胞高频突变（No somatic hypermutation）
• TCR的亲和力在胸腺选择后固定不变
• TCRα链只有V和J片段（无D片段）

（3）αβTCR的结构

αβTCR由α链（248 aa）和β链（282 aa）通过链间二硫键共价连接，均为跨膜糖蛋白（Transmembrane glycoprotein），胞外区含2个Ig样结构域。

结构域	功能
V区（Vα、Vβ）	抗原识别，含3个CDR（CDR1、CDR2、CDR3）
C区	相对保守的近膜区
跨膜区	含正电荷氨基酸，与CD3跨膜区负电荷氨基酸相互作用，介导TCR-CD3复合体组装
胞浆区	仅3–12个氨基酸，无信号传导能力（由CD3介导信号传导）

CDR识别模式：

• CDR1和CDR2：主要结合MHC分子α-螺旋顶部
• CDR3：识别MHC呈递的抗原肽（多样性最高）

γδTCR的特点：

• 多样性低于αβTCR
• 不需要APC加工提呈
• 无MHC限制性
• 识别磷酸抗原（Phosphoantigens）、热休克蛋白（HSP）、脂类、多糖等
• 主要分布于上皮组织、肠道黏膜，属于固有免疫样T细胞

2. B细胞受体（B Cell Receptor, BCR）

（1）BCR的组成

BCR复合体（BCR Complex） = BCR（mIg） + Igα-Igβ（CD79a/CD79b）异源二聚体

组分	英文	功能
BCR（mIg）	Membrane Immunoglobulin	特异性识别抗原（天然蛋白抗原上的构象/线性表位），不需APC加工，无MHC限制性
Igα（CD79a）+ Igβ（CD79b）	Igα-Igβ heterodimer	胞内含有ITAM（免疫受体酪氨酸激活基序），传导B细胞活化信号（Signal 1）

B细胞不同发育阶段BCR的表达：

发育阶段	BCR组成
未成熟B细胞	仅mIgM
成熟初始B细胞	mIgM + mIgD
活化/记忆B细胞	再次变为仅mIgM

（2）BCR的多样性产生机制

BCR多样性通过以下机制产生（与TCR有重叠也有区别）：

机制	英文	说明	TCR是否使用
组合多样性	Combinatorial V(D)J joining	多个V、D、J片段随机组合	✅
连接多样性	Junctional flexibility	片段连接处核苷酸丢失；N-核苷酸插入（TdT介导）	✅
重轻链组合	Combinatorial association of H and L chains	重链+κ或λ轻链组合	不适用
受体编辑	Receptor editing	未成熟B细胞轻链基因二次重排改变特异性	❌
体细胞高频突变	Somatic hypermutation (SHM)	生发中心（Germinal center）B细胞V区基因点突变，频率~10⁻³/bp/代（自发突变率10⁻⁸的10⁵倍）	❌

等位基因排斥（Allelic exclusion）：同源染色体上H链或L链的两个等位基因中仅一个能表达。

同种型排斥（Isotypic exclusion）：轻链κ和λ中仅一种类型能表达。

（3）B细胞的类别转换（Class Switching / Isotype Switching）

• 定义：B细胞将抗体类别从IgM转换为IgG、IgA或IgE，而不改变抗原特异性（V区不变）
• 机制：已重排的VDJ片段与下游C基因片段发生重组（Recombination）
• 发生于：生发中心（Germinal center），依赖T细胞辅助（TD-Ag应答）

（4）抗体亲和力成熟（Affinity Maturation）

• 定义：TD-Ag免疫应答过程中，抗体对抗原的亲和力逐渐增高的现象
• 机制：体细胞高频突变（Somatic hypermutation） + 抗原选择（Antigen selection） ——高亲和力BCR的B细胞在生发中心存活并增殖
• 发生于：生发中心（Germinal center）

3. BCR与TCR比较

	BCR	TCR
识别抗原形式	完整天然抗原	抗原肽-MHC复合物（pMHC）
是否需要APC加工	不需要	需要
MHC限制性	无	有（MHC限制性）
识别表位类型	构象表位、线性表位	线性肽段
信号传导单元	Igα（CD79a）+ Igβ（CD79b）（含ITAM）	CD3复合体（含ITAM）
多样性是否增加	是（体细胞高频突变+亲和力成熟）	否（重排后固定不变）
类别转换	是（IgM→IgG/A/E）	否

三、T细胞与B细胞的表面分子（Surface Molecules of T and B Cells）

1. T细胞受体复合体（TCR-CD3 Complex）

TCR-CD3复合体是T细胞表面非共价结合的分子复合物，由TCR（识别抗原）和CD3分子（传导信号）组成。

CD3分子组成：由γ、δ、ε、ζ六条跨膜多肽链组成：

• δε异源二聚体 + γε异源二聚体 + ζζ同源二聚体
• 胞内区含ITAM，介导T细胞活化信号的启动

2. B细胞受体复合体（BCR Complex）

BCR复合体 = mIg（BCR） + Igα（CD79a）-Igβ（CD79b）异源二聚体

• Igα/Igβ胞内区含ITAM，介导B细胞活化信号

ITAM与ITIM：

基序	英文	氨基酸序列	功能
ITAM	Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif	YXX(L/V)X₇₋₁₁YXX(L/V)	磷酸化后传导激活信号
ITIM	Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition Motif	S/I/V/LxYxxI/V/L	磷酸化后传导抑制信号

3. T细胞辅助分子（T Cell Accessory Molecules）

辅助分子	配体	功能
CD4（共受体）	MHC II类分子β2结构域	辅助TCR识别pMHC II；参与信号传导；决定T细胞MHC限制性
CD8（共受体）	MHC I类分子α3结构域	辅助TCR识别pMHC I；参与信号传导；决定T细胞MHC限制性
CD28（共刺激分子受体）	B7-1（CD80）/B7-2（CD86）	提供T细胞活化第二信号（共刺激信号）；含ITAM
CTLA-4（共抑制分子）	B7-1（CD80）/B7-2（CD86）	抑制T细胞活化；亲和力比CD28高20倍；含ITIM
PD-1（共抑制分子）	PD-L1 / PD-L2	抑制T细胞增殖和效应细胞因子产生；参与外周免疫耐受；含ITIM
ICOS	B7-H2（ICOS-L）	CD28下游的共刺激分子，促进T细胞增殖和细胞因子产生
CD2（LFA-2）	LFA-3（CD58）	介导T细胞与其他细胞黏附；参与信号传导
LFA-1（CD11a/CD18）	ICAM-1/CD54、ICAM-2、ICAM-3	介导T细胞与APC/血管内皮细胞/ECM黏附
CD40L（CD154）	CD40（B细胞/APC）	协助B细胞活化（共刺激信号）
CD45	—	直接参与T细胞活化启动；排除于免疫突触中心外使Lck/Fyn接触CD3 ITAM
CD62L（L-选择素）	PNAd、GlyCAM-1	介导初始T细胞归巢至淋巴结
CD44	—	T细胞活化标志（活化后上调）
丝裂原受体	PHA、ConA	多克隆激活T细胞（体外实验）
细胞因子受体	IL-2R、IL-12R等	T细胞活化、增殖、分化、效应阶段关键作用

4. B细胞辅助分子（B Cell Accessory Molecules）

辅助分子	配体	功能
B细胞共受体复合体（CD19/CD21/CD81）	CD21（CR2）识别C3d/C3dg	增强BCR复合体信号；连接固有免疫（补体）与适应性免疫
CD40	CD40L（CD154，活化T细胞）	B细胞共刺激信号受体（第二信号）
B7（CD80/CD86）	CD28/CTLA-4（T细胞）	为T细胞提供共刺激信号
MHC I类/MHC II类分子	CD8/CD4（T细胞）	抗原提呈至T细胞
CD45	—	参与B细胞活化
丝裂原受体	LPS（TI-1 Ag）、SPA、PWM	B细胞多克隆激活
细胞因子受体	IL-4R、IL-5R、IL-6R等	接受Th细胞分泌的细胞因子信号，促进B细胞增殖分化

四、T细胞与B细胞的亚群（Subsets of T and B Cells）

1. T细胞亚群（T Cell Subsets）

（1）按TCR类型分类

特征	αβT细胞	γδT细胞
TCR多样性	高	低
分布	外周血60%–70%	外周血1%–10%；表皮、肠道上皮
CD4⁺CD8⁻	60%–65%	<1%
CD4⁻CD8⁺	30%–35%	<10%
CD4⁻CD8⁻（双阴性）	<5%	>90%
免疫应答类型	适应性免疫	固有免疫
识别抗原	8–17 aa肽段	简单肽段、HSP、脂类、多糖、磷酸抗原
MHC限制性	有	无
抗原提呈分子	经典MHC分子	非经典MHC分子
辅助细胞	Th细胞	无
发育部位	胸腺（主要）	胸腺（后期）或胸腺外途径

（2）按CD4/CD8表达分类

亚群	功能
CD4⁺T细胞	辅助性T细胞（Th）；识别MHC II类分子提呈的外源性抗原
CD8⁺T细胞	细胞毒性T细胞（CTL）；识别MHC I类分子提呈的内源性抗原

（3）按功能分类

亚群	英文	主要功能
辅助性T细胞	Helper T cell（Th）	分泌细胞因子，辅助其他免疫细胞（B细胞、CTL、巨噬细胞等）
细胞毒性T细胞	Cytotoxic T lymphocyte（CTL）	直接杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞
调节性T细胞	Regulatory T cell（Treg）	免疫抑制（分泌IL-10、TGF-β等）

CD4⁺Th细胞亚群分化：

亚群	诱导细胞因子	关键转录因子	分泌细胞因子	主要功能
Th1	IL-12、IFN-γ	T-bet、STAT1/STAT4	IFN-γ、IL-2、TNF-β	抗胞内微生物；激活巨噬细胞
Th2	IL-4	STAT3、GATA3	IL-4、IL-5、IL-13	抗寄生虫感染；促进B细胞应答；介导超敏反应
Th17	IL-6、IL-23	RORγt、STAT3	IL-17A、IL-17F、IL-21	抗胞外细菌/真菌；招募中性粒细胞，诱导炎症
Tfh	—	—	IL-21	辅助B细胞产生抗体；促进生发中心反应
Th22	—	—	IL-22、IL-13	黏膜免疫（MALT）
Th9	—	—	IL-9、IL-10	抗感染
Treg	TGF-β等	FoxP3	IL-10、TGF-β、IL-35	免疫抑制（接触抑制+分泌抑制性细胞因子）

（4）按活化阶段分类

亚群	英文	表型	特点
初始T细胞	Naive T cell	CD45RA⁺CD62Lʰⁱ	未接触抗原，G0期，TCR库多样
效应T细胞	Effector T cell	CD45RO⁺IL-2Rʰⁱ	合成/分泌大量IL-2等细胞因子，短寿命，G1期
记忆T细胞	Memory T cell	CD45RO⁺CD44⁺	长寿命，G0期，再次应答快速、强大

2. B细胞亚群（B Cell Subsets）

亚群	英文	表型	分布	主要功能
滤泡B细胞（B2细胞）	Follicular B cell（B2 cell）	—	外周淋巴器官淋巴滤泡（占B细胞大多数）	介导对TD-Ag的适应性体液免疫应答，产生IgG等
B1细胞	B1 cell	CD5⁺	胸腹腔、肠道固有层（占B细胞约5%）	对TI-Ag应答，主要产生IgM；固有免疫样
边缘区B细胞	Marginal zone B cell	—	脾脏边缘区（占脾B细胞约5%）	对TI-Ag应答（特别是荚膜多糖），主要产生IgM；固有免疫样

五、T细胞介导的免疫应答（T Cell-Mediated Immune Response）

1. 抗原识别阶段（Antigen Recognition Phase）

（1）TCR对抗原的识别特点

• T细胞不能识别完整蛋白质抗原，仅能识别APC加工处理后形成的抗原肽-MHC分子复合物（pMHC I/II）
• TCR双重识别（Dual recognition）：
  • CDR3 → 识别抗原肽（Antigenic peptide） → 特异性（Specificity）
  • CDR1/CDR2 → 识别MHC分子的多态性残基（Polymorphic residues） → MHC限制性（MHC restriction）
• MHC限制性（MHC restriction）：T细胞只能识别自身MHC分子提呈的抗原肽

（2）免疫突触（Immunological Synapse）

免疫突触（Immunological Synapse） 是T细胞与APC之间高度有序的接触区域，呈**“靶心”（Bull’s-eye）**结构：

环带	分子对
中心区（Center）	TCR-pMHC复合物
内环（Inner ring）	CD58-CD2、B7-CD28
外周环（Peripheral ring）	LFA-1-ICAM-1
最外环	CD45（被排斥于突触之外）

CD45被排斥于免疫突触中心外的意义：使Lck和Fyn能够接近并磷酸化CD3 ITAM，启动信号传导（若CD45存在则去磷酸化ITAM，抑制信号启动）。

2. 活化、增殖与分化阶段（Activation, Proliferation and Differentiation Phase）

（1）T细胞活化的双信号（Two Signals for T Cell Activation）

CD4⁺T细胞活化双信号：

信号	英文	分子对
第一信号（抗原特异性信号）	Signal 1（Antigen-specific signal）	TCR → 抗原肽-MHC II复合物；CD4 → MHC II类分子；通过CD3和ζ链传导
第二信号（共刺激信号）	Signal 2（Costimulatory signal）	CD28 → B7（CD80/CD86）；CD2→CD58；LFA-1→ICAM-1

CD8⁺T细胞活化双信号：

信号	分子对
第一信号	TCR → 抗原肽-MHC I复合物；CD8 → MHC I类分子
第二信号	DC交叉提呈（Cross-presentation） 提供，或CD4⁺Th细胞辅助（通过CD40L-CD40和细胞因子）

核心原则：仅接受第一信号而无第二信号的T细胞进入无能（Anergy） 状态，不能活化。

T细胞-APC相互促进（Cognate interaction）：

• APC通过提呈抗原+共刺激分子→激活T细胞
• 活化T细胞表达CD40L→结合APC的CD40→激活APC→APC上调B7表达并分泌IL-12→促进T细胞分化

（2）T细胞的增殖（Proliferation）

接受双信号后，T细胞合成IL-2和高亲和力IL-2R（IL-2Rαβγ），在IL-2刺激下发生克隆扩增（Clonal expansion）：每天分裂2–3次，持续4–5天，产生特异性相同的子代细胞克隆。

（3）T细胞的分化（Differentiation）

CD4⁺T细胞的分化：

Th0细胞在局部微环境细胞因子的驱动下，激活相应的转录因子，分化为不同亚群：

亚群	诱导因子	关键转录因子	效应细胞因子
Th1	IL-12、IFN-γ	T-bet、STAT1/STAT4	IFN-γ、IL-2、TNF-β
Th2	IL-4	GATA3、STAT3	IL-4、IL-5、IL-13
Th17	IL-6、IL-23	RORγt、STAT3	IL-17A、IL-17F、IL-21
Treg	TGF-β	FoxP3	IL-10、TGF-β、IL-35
Tfh	—	—	IL-21

CD8⁺T细胞的分化：

在Th1细胞辅助下，CD8⁺T细胞分化为CTL（细胞毒性T淋巴细胞），表达：

• 颗粒酶（Granzyme）
• 穿孔素（Perforin）
• FasL
• IFN-γ、TNF-α、TNF-β

（4）记忆T细胞的产生（Generation of Memory T Cells）

在T细胞分化过程中，一部分细胞停止分化，长期存留于体内成为记忆T细胞（Memory T cell）：

• 处于G0期
• 表达高水平细胞因子受体
• 对抗原和共刺激信号的依赖性降低，更易激活
• 再次接触相同抗原时产生更快、更强的应答（二次免疫应答/回忆应答，Anamnestic response）

3. 效应阶段（Effector Phase）

（1）CD4⁺Th1细胞的效应机制

机制	说明
激活巨噬细胞	分泌IFN-γ、TNF-β + CD40L-CD40接触→增强巨噬细胞吞噬、杀菌能力（ROS、NO、溶酶体酶），上调MHC II和B7表达
促进CTL应答	分泌IL-2促进CD8⁺T细胞增殖分化
促进B细胞应答	分泌细胞因子辅助B细胞

（2）CD4⁺Th2细胞的效应机制

机制	说明
辅助B细胞	分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10→促进B细胞活化、增殖、分化和抗体类别转换
抑制巨噬细胞	分泌IL-4、IL-10、TGF-β→抑制巨噬细胞活化→抑制炎症反应
抗寄生虫	诱导嗜酸性粒细胞（Eosinophil） 和肥大细胞（Mast cell） 活化

（3）CD4⁺Th17细胞的效应机制

机制	说明
招募中性粒细胞	分泌IL-17→诱导中性粒细胞（Neutrophil） 为主的炎症浸润
增强屏障功能	分泌IL-22→增强组织屏障功能
辅助其他细胞	分泌IL-21→参与B细胞应答、促进CD8⁺T细胞和NK细胞增殖分化

（4）CD8⁺CTL的杀伤机制

机制	英文	说明
穿孔素/颗粒酶途径	Perforin/Granzyme pathway	穿孔素（Perforin）：在靶细胞膜上形成孔道→水内流→渗透裂解或Ca²⁺内流诱导凋亡；颗粒酶（Granzymes）：通过穿孔素孔道进入靶细胞→诱导凋亡（Apoptosis）
Fas-FasL途径	Fas-FasL pathway	CTL表面FasL与靶细胞表面Fas结合→靶细胞凋亡
细胞因子作用	Cytokine effect	分泌TNF-α→与靶细胞表面TNF受体结合→凋亡；分泌IFN-γ→激活巨噬细胞

CTL杀伤靶细胞的特点：

• 抗原特异性（Antigen specificity）
• MHC I类限制性（MHC class I restriction）
• 直接杀伤（Direct killing）：与靶细胞直接接触
• 连续杀伤（Serial killing）：一个CTL可连续杀伤多个靶细胞

T细胞耗竭（T Cell Exhaustion）：
在慢性感染和肿瘤等持续抗原刺激下，T细胞逐渐丧失效应功能、增殖能力和记忆潜能，持续高表达抑制性受体（如PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3等）。此为机体免疫系统在长期刺激下的适应性"自我制动"机制。逆转耗竭、恢复T细胞功能已成为肿瘤免疫治疗的重要策略（免疫检查点抑制剂，Immune checkpoint inhibitors）。

六、B细胞介导的免疫应答（B Cell-Mediated Immune Response）

1. B细胞对TD-Ag的免疫应答（B Cell Response to TD-Ag）

TD-Ag（胸腺依赖性抗原，Thymus-dependent Antigen）：需T细胞辅助才能激活B细胞的抗原，主要为蛋白质抗原（Protein antigens）。

（1）抗原识别阶段（Antigen Recognition Phase）

BCR识别TD-Ag的特点：

• 直接识别天然蛋白抗原上的构象表位（Conformational determinant） 或线性表位（Linear determinant）
• 不需APC加工处理（No APC processing）
• 无MHC限制性（No MHC restriction）

BCR复合体：mIg（BCR）+ Igα（CD79a）-Igβ（CD79b）异源二聚体→ITAM介导第一信号传导

B细胞共受体复合体（B cell co-receptor complex）：CD19/CD21（CR2）/CD81

• CD21（CR2）识别结合于抗原上的C3d/C3dg（补体裂解片段）
• 连接固有免疫（补体）和适应性免疫（B细胞应答），增强BCR信号

（2）活化、增殖和分化阶段（Activation, Proliferation and Differentiation Phase）

B细胞活化的双信号（Double Signals for B Cell Activation）：

信号	分子对	说明
第一信号（抗原特异性信号）	BCR 识别抗原表位；CD19/CD21/CD81 识别C3d/C3dg	BCR复合体ITAM传导信号
第二信号（共刺激信号）	B细胞表面CD40 + Th细胞表面CD40L（CD154）	最为重要；T细胞提供辅助

B细胞与Th细胞的相互作用（Cognate interaction）：

方向	分子对	功能
T细胞→B细胞	CD40L（T）→CD40（B）	为B细胞提供第二信号
T细胞→B细胞	Th细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-13等	促进B细胞增殖、分化和抗体类别转换
B细胞→T细胞	B细胞内吞抗原→MHC II-抗原肽复合物提呈至TCR	激活Th细胞
B细胞→T细胞	B7（B）→CD28（T）	为T细胞提供共刺激信号

B细胞的分化途径：

活化B细胞沿两条途径分化：

① 早期浆细胞途径（Extrafollicular foci，滤泡外）：

• 产生短寿命浆细胞（Short-lived plasma cells）
• 主要分泌IgM（早期应答，Primary response）
• 发生于T细胞依赖应答早期

② 生发中心途径（Germinal center pathway）：

• 活化B细胞进入淋巴滤泡（Follicle） → 形成生发中心（Germinal center）
• 生发中心结构：
  • 暗区（Dark zone）：B细胞大量增殖，发生体细胞高频突变（Somatic hypermutation）
  • 明区（Light zone）：B细胞接受滤泡树突状细胞（FDC） 和Tfh细胞的选择

生发中心主要事件：

事件	英文	机制与意义
体细胞高频突变	Somatic hypermutation	Ig V基因点突变（~10⁻³/bp/代），增加抗体多样性
亲和力成熟	Affinity maturation	高亲和力BCR的B细胞在FDC/Tfh选择下存活→抗体亲和力逐渐增高
抗体类别转换	Isotype switching / Class switching	VDJ片段与下游C基因重组→IgM→IgG、IgA或IgE，不改变抗原特异性
记忆B细胞产生	Memory B cell generation	长寿命，再次应答时快速分化为浆细胞
长寿命浆细胞产生	Long-lived plasma cell generation	迁入骨髓（Bone marrow），持续分泌抗体（数月至数年）

（3）效应阶段（Effector Phase）

B细胞应答的主要产物是抗体（Antibody, Ab），通过以下机制发挥效应：

效应机制	英文	说明
中和作用	Neutralization	抗体结合病原体/毒素→阻断其侵入靶细胞
调理作用	Opsonization	IgG包被抗原→结合吞噬细胞FcR→增强吞噬
激活补体	Complement activation	IgM/IgG（G1~3）激活补体经典途径→MAC裂解靶细胞；C3b/C4b调理作用
ADCC	Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity	IgG→NK细胞FcγRIII（CD16）→杀伤靶细胞
介导超敏反应	Hypersensitivity	IgE→I型超敏反应；IgG/IgM→II/III型超敏反应

2. 抗体产生的一般规律（General Rules of Antibody Production）

（1）初次应答与再次应答（Primary and Secondary Responses）

特征	英文	初次应答（Primary Response）	二次应答（Secondary Response）
参与细胞	Cell type	初始B细胞（Naive B cell）	记忆B细胞（Memory B cell）
潜伏期	Lag phase	长（~10天）	短（2–3天）
达峰时间	Time to peak	长（~10天）	短（3–5天）
持续时间	Duration	短	长
抗体水平	Ab levels	低	高
抗体亲和力	Ab affinity	较低	高
抗体类别	Ab isotype	主要为IgM	主要为IgG（或IgA/IgE）

二次应答机制：

• 更多记忆细胞（More memory cells）
• 预致敏记忆细胞（Primed memory cells）
• 高水平黏附分子（High levels of CAMs）
• IgG长半衰期（Long half-life）
• 亲和力成熟（Affinity maturation）
• 类别转换（Class switching / Isotype switching）

二次应答的临床意义：

应用	说明
诊断（Diagnosis）	IgM：早期感染标志；抗体滴度升高：再感染
疫苗接种（Vaccination）	多次接种诱导二次应答，产生高亲和力IgG和记忆细胞

3. B细胞对TI-Ag的免疫应答（B Cell Response to TI-Ag）

TI-Ag（胸腺非依赖性抗原，Thymus-independent Antigen）：不需T细胞辅助即可激活B细胞，主要为多糖抗原（Polysaccharide antigens），如细菌荚膜多糖（Capsule polysaccharide）、LPS、鞭毛蛋白（Flagellin）。

（1）TI-1抗原（TI-1 Antigen）

特征	说明
代表	细菌细胞壁成分，如LPS（脂多糖）
特点	丝裂原（Mitogen），高剂量可非特异性多克隆激活（Polyclonal activation） B细胞
低剂量	通过BCR特异性识别 + 丝裂原提供第二信号 → 激活B细胞
应答特点	不能诱导Ig类别转换、亲和力成熟、记忆B细胞

（2）TI-2抗原（TI-2 Antigen）

特征	说明
代表	细菌细胞壁成分、荚膜多糖（Capsule polysaccharide）、鞭毛蛋白
特点	高度重复表位（Highly repeated epitopes）
激活机制	BCR交联（BCR cross-linking） 激活B细胞
应答特点	仅刺激成熟B细胞（B1细胞和边缘区B细胞），产生IgM，不依赖T细胞

（3）B细胞对TI-Ag应答的生物学意义

意义	说明
早期抗胞外菌感染	不需要Th细胞启动→应答发生早、快
抗荚膜菌感染	TI-2 Ag应答对有荚膜细菌（如肺炎链球菌） 的防御至关重要
不产生记忆	TI-Ag应答无免疫记忆，再次感染仍需初次激活

4. B细胞对TD-Ag与TI-Ag应答的比较

特征	对TD-Ag应答	对TI-Ag应答
需T细胞辅助	需要	不需要
抗原类型	蛋白质（Protein）	多糖、LPS等
TCR/BCR识别	BCR识别抗原表位	BCR识别表位或丝裂原非特异性激活
产生抗体类别	IgG、IgM、IgA（类别转换）	主要为IgM
亲和力成熟	有（生发中心）	无
体细胞高频突变	有	无
免疫记忆	有（记忆B细胞）	无
参与B细胞亚群	B2细胞（滤泡B细胞）	B1细胞、边缘区B细胞
生物学意义	长期保护、再次应答	早期快速防御胞外菌

七、免疫应答的整合调控与临床联系

1. 免疫应答的类型与阶段

分类	类型	说明
根据应答性质	正向免疫应答（Positive response）	对非己抗原的应答（抗感染、抗肿瘤）；异常→超敏反应、自身免疫病
	负向免疫应答（Negative response）	对自身成分的免疫耐受（Normal）；对非己抗原的耐受（肿瘤免疫逃逸、慢性感染）

特异性免疫应答的三阶段：

阶段	英文	主要事件
抗原识别（感应阶段）	Sensing phase	APC摄取、加工、提呈抗原至T细胞和B细胞
活化增殖分化（反应阶段）	Reaction phase	T/B细胞接受双信号→活化→克隆扩增→分化为效应细胞/记忆细胞
效应阶段	Effector phase	抗体或效应淋巴细胞发挥生物学效应（清除病原体/肿瘤细胞）

2. 细胞免疫与体液免疫的关系

	细胞免疫（CMI）	体液免疫（HI）
主要效应细胞	CD4⁺Th1细胞、CD8⁺CTL	浆细胞（抗体）
主要靶标	胞内微生物、肿瘤细胞、病毒感染细胞	胞外微生物、毒素
是否需要T细胞辅助	CD8⁺CTL通常需要CD4⁺Th辅助	TD-Ag需要Th辅助（通过CD40L-CD40和细胞因子）
效应机制	穿孔素/颗粒酶、Fas-FasL、细胞因子激活巨噬细胞	中和、调理、激活补体、ADCC
免疫记忆	记忆T细胞	记忆B细胞（+长寿命浆细胞）

3. 临床联系

临床领域	相关机制
免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors）	抗CTLA-4（2018年诺贝尔奖：James P. Allison）、抗PD-1/PD-L1（2018年诺贝尔奖：Tasuku Honjo）→逆转T细胞耗竭，增强抗肿瘤免疫
疫苗（Vaccination）	利用二次应答原理→多次接种→诱导高亲和力IgG和长寿命记忆细胞
血清学诊断（Serological diagnosis）	IgM为早期感染标志；IgG滴度升高提示再感染/既往感染
移植排斥（Transplant rejection）	HLA不相合→T细胞识别同种异型MHC→排斥反应
自身免疫病（Autoimmune diseases）	阴性选择失败→自身反应性T/B细胞逃逸→自身免疫

4. 关键信号转导概念

ITAM与ITIM（复习与整合）：

基序	英文	氨基酸序列	含ITAM的分子	含ITIM的分子
ITAM	Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif	YXX(L/V)X₇₋₁₁YXX(L/V)	CD3（ζ链）、Igα/Igβ（CD79a/b）、CD28	—
ITIM	Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition Motif	S/I/V/LxYxxI/V/L	—	CTLA-4、PD-1

T细胞活化信号传导概要（了解层级）：

阶段	关键分子/通路	结果
膜反应阶段（Membrane reaction）	CD45排除→Lck/Fyn磷酸化CD3 ITAM→ZAP-70结合并活化	启动细胞内信号传导
胞质信号传导（Cytoplasmic signaling）	Ras通路（Ras→Raf→MEK→MAPK/ERK→AP-1）；PKC通路（PLCγ1→PIP2→IP3+DAG→Ca²⁺释放+PKC→NF-κB）	激活转录因子
核内转录阶段（Nuclear transcription）	NFAT、AP-1、NF-κB 结合IL-2等基因调控区	IL-2基因转录→T细胞增殖

【重点与难点】

重点

T淋巴细胞部分：

1. TCR、TCR复合体（TCR-CD3 complex） 的基本概念（TCR识别抗原，CD3传导信号，含ITAM）
2. T细胞在胸腺内的发育过程：双阴性（DN）→双阳性（DP）→单阳性（SP）
3. 阳性选择（Positive selection） 与阴性选择（Negative selection） 的过程及意义（MHC限制性 vs 自身耐受）
4. T细胞膜表面重要分子及其功能：CD4/CD8（共受体）、CD28（共刺激受体）、CTLA-4/PD-1（共抑制受体）、CD40L、LFA-1等
5. T细胞亚群：αβT vs γδT；CD4⁺Th vs CD8⁺CTL；初始T细胞 vs 效应T细胞 vs 记忆T细胞；Th1/Th2/Th17/Tfh/Treg

B淋巴细胞部分：

1. B细胞在骨髓内发育成熟的四个阶段（Pro-B → Pre-B → Immature B → Mature B）及表面标志
2. 未成熟自身反应性B细胞的阴性选择：克隆清除（Clonal deletion）、克隆无能（Clonal anergy）、受体编辑（Receptor editing）
3. B细胞受体（BCR） 和B细胞受体复合体（BCR complex） 的概念（BCR + Igα-Igβ）
4. B细胞主要辅助分子：CD19/CD21/CD81共受体、CD40、B7（CD80/CD86）、MHC分子、细胞因子受体等
5. B细胞亚群：B1细胞（CD5⁺，对TI-Ag应答） vs B2细胞（滤泡B细胞，对TD-Ag应答）；边缘区B细胞

T细胞介导的免疫应答部分：

1. 免疫突触（Immunological synapse） 的概念与结构
2. CD4⁺T细胞的抗原识别、活化增殖分化及效应：
   • 双信号（TCR-pMHC II + CD28-B7）
   • Th1/Th2/Th17/Tfh/Treg的诱导因子、转录因子、分泌因子及功能
   • Th1激活巨噬细胞；Th2辅助B细胞/抗寄生虫；Th17抗胞外菌/炎症
3. CD8⁺T细胞（CTL）的抗原识别、活化增殖分化及效应：
   • 双信号（TCR-pMHC I + 交叉提呈/Th辅助）
   • 穿孔素/颗粒酶（Perforin/Granzyme） 途径 + Fas-FasL 途径
4. 特异性免疫应答的基本过程（感应→反应→效应）及特点（特异性、多样性、记忆、克隆扩增、自我限制、自身耐受）

B细胞介导的免疫应答部分：

1. B细胞对TD-Ag的免疫应答过程：
   • 双信号（BCR+共受体CD19/CD21/CD81 + CD40-CD40L）
   • B细胞与Th细胞的相互作用（双向）
2. 体液免疫应答的效应：中和、调理、激活补体、ADCC、介导超敏反应
3. 生发中心主要事件：体细胞高频突变（Somatic hypermutation）、抗体亲和力成熟（Affinity maturation）、抗体类别转换（Class switching）、记忆B细胞和长寿命浆细胞产生
4. 初次应答和再次应答的规律及特点意义（潜伏期、抗体水平、亲和力、Ig类别）
5. B细胞对TI-Ag的应答：TI-1（LPS，丝裂原，多克隆激活）与TI-2（荚膜多糖，高度重复表位，BCR交联）的比较；不产生类别转换、亲和力成熟和免疫记忆

难点

1. TCR的基因重排过程及多样性机制（V(D)J重组、连接多样性、N-核苷酸插入，以及与Ig基因重排的比较）
2. B细胞Ig基因重排的原则及特点：
   • 等位基因排斥（Allelic exclusion）和同种型排斥（Isotypic exclusion）
   • Ig多样性产生的五种机制（组合多样性、连接多样性、重轻链组合、受体编辑、体细胞高频突变）
3. 阳性选择与阴性选择的分子机制与区别（亲和力：适当→阳性选择存活；过高→阴性选择凋亡）
4. B细胞活化后的分化及生发中心事件：体细胞高频突变、亲和力成熟、类别转换的时间顺序与调控
5. B细胞活化的信号转导（了解层级，非重点）
6. T细胞活化信号传导的机制（了解层级，非重点）：ITAM磷酸化→ZAP-70→Ras通路+PKC通路→NFAT/AP-1/NF-κB→IL-2基因转录
7. 免疫突触（Immunological synapse） 的形成及CD45排除的意义
8. 交叉提呈（Cross-presentation） 在CD8⁺T细胞激活中的作用（DC摄取外源性抗原→MHC I类途径提呈→激活CD8⁺T细胞）
9. T细胞耗竭（T cell exhaustion） 与免疫检查点抑制剂的关系（PD-1/CTLA-4通路）
10. TI-Ag与TD-Ag应答的根本区别（是否需要T细胞辅助；是否产生类别转换、亲和力成熟、免疫记忆）

第十五章 免疫耐受（Immunological Tolerance）

一、免疫耐受概述（Overview of Immune Tolerance）

1. 免疫耐受的发现（Discovery）

发现	内容
天然免疫耐受	1945年，Owen首次观察到异卵双生牛（Dizygotic twin cattle）胎期对同种异型抗原的免疫耐受（血型嵌合体 Chimeras of blood type）
人工诱导耐受	后续实验证实可通过人工手段诱导免疫耐受

2. 免疫耐受的概念（Concept of Immunological Tolerance）

免疫耐受（Immunological tolerance） 是机体免疫系统对特定抗原的特异性无应答状态（Unresponsiveness），由特异性淋巴细胞先前接触该抗原所诱导。

3. 免疫耐受的特点（Features）

特点	说明
抗原特异性（Antigen specificity）	仅对特定抗原无应答
抗原诱导性（Antigen induction）	需预先接触抗原（Tolerogen）
潜伏期（Latent period）	诱导需要一定时间
免疫记忆（Immunologic memory）	耐受状态可长期维持

4. 耐受原（Tolerogen）

耐受原（Tolerogen）：诱导免疫耐受的抗原。

• 同一抗原既可成为免疫原（Immunogen），也可成为耐受原（Tolerogen）
• 取决于：抗原性质（Properties）、抗原剂量（Dosage）、进入途径（Portal of entry）、宿主因素（Host-associated factors）

5. 免疫耐受与免疫缺陷/免疫抑制的区别

	免疫耐受（Immune Tolerance）	免疫缺陷/免疫抑制（Immune Deficiency/Suppression）
性质	特异性（Specific） 无应答	非特异性（Nonspecific） 无应答
针对抗原	仅针对特定抗原	针对全部或多数抗原
免疫系统功能	不影响整体适应性免疫功能	损害/抑制整体免疫功能
分类	先天性（天然耐受）/ 获得性（诱导耐受）	先天性免疫缺陷 / 获得性免疫缺陷/药物抑制

6. 免疫耐受的分类

（1）按抗原来源

类型	英文	定义
自身耐受	Self tolerance	对自身抗原的耐受（Burnet提出）
诱导性耐受	Induced tolerance	对非己抗原的耐受，需要诱导

（2）按发生部位

类型	英文	部位	淋巴细胞状态
中枢耐受	Central tolerance	中枢淋巴器官（胸腺、骨髓）	未成熟淋巴细胞接触自身抗原
外周耐受	Peripheral tolerance	外周淋巴器官	成熟淋巴细胞识别自身或外源抗原

二、中枢耐受的形成机制（Mechanisms of Central Tolerance）

1. T细胞中枢耐受（T Cell Central Tolerance）

发生部位：胸腺（Thymus）

机制	英文	说明
克隆清除	Clonal deletion	阴性选择（Negative selection）：DP/SP胸腺细胞与胸腺基质细胞表面自身抗原肽-MHC复合物高亲和力结合→凋亡→清除自身反应性T细胞
胸腺调节性T细胞	Thymic regulatory T cells (tTreg / nTreg)	CD4⁺胸腺细胞识别自身抗原后分化为天然Treg（nTreg），迁至外周免疫器官，抑制自身反应性T细胞

阳性选择（Positive selection）在此语境下的意义：DP细胞与胸腺皮质上皮细胞MHC分子适度结合→存活并继续发育→获得MHC限制性（Self-MHC restriction）；若不能有效结合或亲和力过高→凋亡。

2. B细胞中枢耐受（B Cell Central Tolerance）

发生部位：骨髓（Bone marrow）

机制	英文	说明
受体编辑	Receptor editing	未成熟B细胞（mIgM）识别自身抗原后，轻链V-J基因二次重排→改变BCR特异性→避免凋亡
克隆清除	Clonal deletion	受体编辑失败后，自身反应性未成熟B细胞→凋亡
克隆无能	Clonal anergy	自身抗原浓度不足以诱导凋亡时，B细胞功能失活（无反应状态）

三、外周耐受的形成机制（Mechanisms of Peripheral Tolerance）

定义：成熟T/B淋巴细胞在外周淋巴器官识别自身或外来抗原后，通过多种机制形成免疫无应答。

机制	英文	说明
淋巴细胞无能	Lymphocyte anergy	T/B细胞识别抗原但缺乏第二信号（共刺激信号）→功能失活（如T细胞仅通过TCR识别抗原肽-MHC，但APC未提供B7-CD28共刺激）
淋巴细胞凋亡清除	Deletion by apoptosis	AICD（活化诱导的细胞死亡，Activation-Induced Cell Death）：活化T/B细胞受大量抗原持续刺激→线粒体途径→程序性死亡
免疫忽视	Immunological ignorance	自身反应性淋巴细胞与自身抗原共存但不发生应答；原因：自身抗原浓度过低、与抗原受体结合弱
免疫豁免	Immunity privilege	某些解剖部位（脑 Brain、眼 Eye、睾丸 Testicle、胎盘 Placenta）对免疫应答的特殊耐受状态；机制：生理屏障、抑制性细胞因子、FasL诱导免疫细胞凋亡
Treg细胞抑制作用	Suppression by Treg cell	nTreg（天然Treg）：胸腺发育而来，CD4⁺Foxp3⁺CD25ʰⁱ；iTreg（诱导Treg）：外周初始CD4⁺T细胞在特定条件下诱导分化；作用方式：分泌抑制性细胞因子（TGF-β、IL-10） + 细胞接触抑制
抑制性受体的调节	Regulation by inhibitory receptors	T细胞表面：CTLA-4、PD-1（与相应配体结合→传递抑制信号）；B细胞表面：FcγRIIB、CD22

四、免疫耐受形成的影响因素（Factors Influencing Tolerance Formation）

1. 抗原因素（Antigen Factors）

因素	说明
抗原特性	同一抗原的不同表位可诱导不同结果：**耐受表位（Protolerance epitope）**→诱导耐受/Treg；**活化表位（Activation epitope）**→诱导免疫应答
抗原剂量	低带耐受（Low zone tolerance）：低剂量抗原诱导；高带耐受（High zone tolerance）：高剂量抗原诱导
抗原免疫途径	不同途径影响耐受诱导效率（如口服耐受 Oral tolerance：口服抗原可诱导全身免疫耐受）

2. 机体因素（Host Factors）

因素	说明
发育阶段	胚胎期/新生期最易诱导耐受（Owen双胎牛实验）
生理状态	机体状态影响耐受诱导
种属与品系	不同种属/品系对耐受诱导敏感性不同

五、免疫耐受的调控及临床应用

1. 免疫耐受的诱导与建立（Induction and Establishment）

方法	英文/说明	临床应用
口服耐受	Oral tolerance	口服免疫原→建立全身免疫耐受
输血	Blood transmission	延长移植物存活
骨髓移植	Bone marrow transplantation	建立供者特异性耐受
共刺激信号阻断	Costimulatory blockade	阻断B7-CD28→抑制T细胞活化；阻断CD40-CD40L→抑制B细胞活化

2. 免疫耐受的打破与终止（Breaking and Termination）

方法	说明	临床应用
免疫检查点阻断	Immune checkpoint blockade	阻断CTLA-4、PD-1/PD-L1→解除T细胞抑制→增强抗肿瘤免疫
抑制Treg活性	Inhibitor of Treg activity	降低Treg抑制作用→增强抗肿瘤免疫
增强DC功能	Enhancement of dendritic cell function	未成熟DC（Immature DC）→诱导耐受；免疫佐剂（如BCG）或TLR配体（如CpG）→促进DC成熟→上调MHC II和B7→耐受信号转为激活信号

3. 免疫耐受与临床疾病

临床领域	免疫耐受状态	策略
自身免疫病	自身耐受被打破	重建耐受
器官移植	对移植物抗原不耐受→排斥	诱导供者特异性耐受
肿瘤	对肿瘤抗原耐受	打破耐受（免疫检查点阻断、DC活化等）
慢性感染	对病原体抗原耐受（T细胞耗竭）	打破耐受（免疫检查点阻断）

【重点与难点】

重点

1. 免疫耐受（Immunological tolerance）、耐受原（Tolerogen）、中枢耐受（Central tolerance）、外周耐受（Peripheral tolerance） 的概念
2. 免疫耐受的分类：自身耐受 vs 诱导耐受；中枢耐受 vs 外周耐受
3. 中枢耐受的形成机制：
   • T细胞：克隆清除（Clonal deletion） + 胸腺Treg（nTreg）
   • B细胞：受体编辑（Receptor editing） + 克隆清除（Clonal deletion） + 克隆无能（Clonal anergy）
4. 免疫耐受的特点：抗原特异性、抗原诱导性、潜伏期、免疫记忆
5. 免疫耐受与免疫缺陷/免疫抑制的区别（特异性无应答 vs 非特异性无应答）
6. 关键概念：克隆清除、T(B)细胞无能、受体编辑、免疫忽视、免疫豁免

难点

1. 外周免疫耐受形成的机制（六种机制的整合理解）：
   • 淋巴细胞无能（缺乏第二信号）
   • AICD（大量抗原持续刺激→凋亡）
   • 免疫忽视（自身抗原浓度低/结合弱）
   • 免疫豁免（解剖屏障+抑制性因子+FasL）
   • Treg抑制作用（nTreg/iTreg，TGF-β/IL-10，接触抑制）
   • 抑制性受体（CTLA-4、PD-1、FcγRIIB、CD22）
2. 中枢耐受与外周耐受的关系：中枢耐受清除大部分自身反应性淋巴细胞，外周耐受作为第二道防线处理逃逸至外周的自身反应性细胞
3. 同一抗原既可诱导免疫应答又可诱导耐受的条件差异（抗原性质、剂量、途径、宿主因素）
4. 共刺激信号阻断和免疫检查点阻断的双向临床应用：共刺激阻断→诱导耐受→治疗自身免疫病/移植排斥；免疫检查点阻断→打破耐受→治疗肿瘤
5. 免疫耐受与T细胞耗竭（T cell exhaustion） 的关系：二者均表现为T细胞功能低下，但机制不同（耐受为特异性无应答，耗竭为慢性刺激下抑制性受体高表达）

第十七章 超敏反应（Hypersensitivity）

一、超敏反应概述

1. 超敏反应的定义（Definition）

超敏反应（Hypersensitivity） 是机体对某种抗原应答过于强烈（Heightened reactivity），导致组织损伤（Tissue injury）或功能紊乱（Functional disorder） 的异常免疫应答。

2. 超敏反应的分型（Classification）

类型	英文	介导物质	发生特点
I型	Type I hypersensitivity	IgE	速发型（2–30 min）
II型	Type II hypersensitivity	IgG/IgM	细胞毒型
III型	Type III hypersensitivity	IgG + 抗原形成免疫复合物	免疫复合物型
IV型	Type IV hypersensitivity	T细胞（Th1/CTL）	迟发型（48–72 h）

二、I型超敏反应（Type I Hypersensitivity）

1. I型超敏反应的主要特点（Main Features）

特点	说明
发生速度	迅速（Rapid），接触变应原后 2–30分钟 内发生
介导抗体	IgE
效应细胞	肥大细胞（Mast cell）、嗜碱性粒细胞（Basophil）、嗜酸性粒细胞（Eosinophil）
个体差异	特应性个体（Atopic individuals）易发生

2. 参与I型超敏反应的主要成分（Main Components）

成分	英文	说明
变应原	Allergen	能选择性诱导特异性IgE抗体产生并引发I型超敏反应的抗原
IgE抗体	IgE antibody	来源：呼吸道/消化道黏膜下浆细胞；正常人血清极低（0.1–0.4 μg/ml）；患者可 >1000 μg/ml；结合于肥大细胞/嗜碱性粒细胞表面FcεRI
效应细胞	Effector cells	肥大细胞（Mast cell）、嗜碱性粒细胞（Basophil）、嗜酸性粒细胞（Eosinophil）

IgE Fc受体：

受体	亲和力	功能
FcεRI	高亲和力（High affinity）	受体交联（Crosslinking）→ 脱颗粒（Degranulation）
FcεRII（CD23）	低亲和力（Low affinity）	—

肥大细胞和嗜碱性粒细胞的生物学特点：

• 表面有高亲和力FcεRI
• 胞浆含大量嗜碱性颗粒（Basophilic granules）
• FcεRI特异性结合IgE，介导脱颗粒反应释放活性介质

3. I型超敏反应的发生机制（Occurrence Mechanism）

（1）致敏阶段（Sensitization Phase）

变应原首次进入机体 → 刺激B细胞分化为浆细胞 → 产生特异性IgE → IgE Fc段与肥大细胞/嗜碱性粒细胞表面FcεRI结合 → 机体处于致敏状态（Sensitized state）

（2）激发阶段（Excitation Phase）

相同变应原再次进入机体 → 与致敏肥大细胞/嗜碱性粒细胞表面相邻IgE结合 → FcεRI交联（Crosslinking） → 启动活化信号 → 脱颗粒（Degranulation）

（3）效应阶段（Effect Phase）

释放生物活性介质（Bioactive mediators） → 产生生物学效应：

A. 预储存介质（Prestored Mediators）

介质	英文	主要效应
组胺	Histamine	毛细血管扩张、通透性↑；平滑肌痉挛；腺体分泌↑；作用于神经末梢→瘙痒（Itching）
粒细胞趋化因子	Granulocyte chemokines	趋化更多粒细胞局部聚集

B. 新合成介质（Newly Produced Mediators）

介质	英文	主要效应
白三烯（LT）	Leukotriene	平滑肌强效、长时间收缩痉挛
血小板活化因子（PAF）	Platelet Activating Factor	凝集/激活血小板→释放组胺、5-羟色胺→毛细血管扩张、通透性↑
细胞因子	Cytokines	TNF-α、IL-4、IL-5 等

（4）双相反应（Biphasic Reaction）

时相	时间	主要介质
速发相反应（Early phase）	接触变应原后 数秒–数分钟	主要为组胺（Histamine） → 平滑肌收缩、血管通透性↑
迟发相反应（Late phase）	接触变应原后 数小时–数天	LT、PGD2、PAF 等诱导合成介质

4. 常见I型超敏反应性疾病（Common Diseases）

部位	英文	常见疾病	常见变应原
呼吸道	Respiratory tract	过敏性鼻炎（Allergic rhinitis）、过敏性哮喘（Allergic asthma）	花粉（Pollen）、尘螨（Dust mites）、真菌（Fungi）、皮屑（Dander）
皮肤	Skin	荨麻疹（Urticaria）、特应性皮炎/湿疹（Atopic dermatitis/Eczema）	药物（Drugs）、食物（Food）、昆虫毒液（Insect venom）、冷热刺激
消化道	Gastrointestinal tract	食物过敏（Food allergies）	鱼、虾、蟹、蛋、奶
全身	Systemic	过敏性休克（Anaphylactic shock）	药物：青霉素（Penicillin） 最常见；头孢菌素、链霉素、普鲁卡因；异种免疫血清（如抗破伤风抗毒素）

5. I型超敏反应的防治原则（Control Principles）

防治措施	英文/说明
1. 避免接触变应原	变应原检测（Allergen detection）：皮肤试验（Skin test）
2. 脱敏疗法（Desensitization therapy）	异种免疫血清脱敏疗法：小量多次注射异种血清；特异性变应原脱敏疗法（减敏疗法）：小量多次注射特定变应原
3. 药物治疗（Drug therapy）	①抑制生物活性介质合成和释放的药物；②生物活性介质拮抗剂；③改善效应器官反应性的药物
4. 免疫治疗（Immunotherapy）	抗IgE单克隆抗体（Anti-IgE mAb）

三、II型超敏反应（Type II Hypersensitivity）

1. II型超敏反应的定义

II型超敏反应是由循环抗体（Circulating antibodies） 与细胞表面或基底膜（Basement membrane） 上的抗原结合，通过免疫调理、激活补体（Complement activation） 和ADCC，主要导致细胞溶解（Cytolysis）或组织损伤（Tissue injury） 的病理免疫反应。

又称细胞毒型超敏反应（Cytotoxic hypersensitivity）。

2. II型超敏反应的主要特点（Main Features）

特点	说明
抗原位置	细胞表面（Cell surface）
介导抗体	IgG 或 IgM
参与成分	补体（Complement）、巨噬细胞（Macrophage）、NK细胞
结果	细胞溶解（Cell lysis）或组织损伤（Tissue injury） —— 细胞毒型（Cytotoxic）

3. 诱导II型超敏反应的抗原

抗原类型	说明
血细胞表面正常存在的同种异型抗原（Alloantigens）	ABO血型、Rh血型
外源性抗原与正常组织共有的抗原	交叉反应抗原
感染、理化因素引起的自身抗原改变（Altered autoantigens）	—
结合于组织细胞的外源性抗原或半抗原（Hapten）	药物半抗原结合于血细胞表面

4. II型超敏反应的组织损伤机制（Mechanisms of Cell/Tissue Injury）

机制	英文	说明
补体介导的细胞溶解	Complement-mediated cytolysis	抗体（IgG/IgM）结合靶细胞→激活补体经典途径→MAC形成→细胞溶解
调理作用	Opsonization	C3b/C4b包被靶细胞→与吞噬细胞CR1结合→吞噬（Phagocytosis）
ADCC	Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity	IgG Fc段与NK细胞FcγRIII（CD16） 结合→NK细胞释放穿孔素/颗粒酶→杀伤靶细胞
炎症细胞募集和活化	Recruitment and activation of inflammatory cells	C3a、C5a（过敏毒素）→趋化中性粒细胞等→释放酶→组织损伤
靶细胞功能改变	Change of target cell function	抗体与靶细胞表面受体结合→功能异常（不引起细胞溶解）

5. 常见II型超敏反应性疾病

疾病	英文	机制
新生儿溶血病	Hemolytic disease of newborn	Rh⁻母亲→Rh⁺胎儿→母体产生抗Rh IgG→穿过胎盘→破坏胎儿RBC
输血反应	Transfusion reaction	ABO血型不合→抗体破坏输入RBC
自身免疫性溶血性贫血	Autoimmune hemolytic anemia	自身抗体破坏改变表面抗原的RBC
药物过敏性血细胞减少症	Drug induced hematological cytopenia	药物半抗原结合血细胞→抗体介导破坏
肺出血-肾炎综合征	Goodpasture’s syndrome	抗基底膜抗体→肾小球/肺基底膜损伤
Graves病（甲状腺功能亢进）	Graves’ disease	刺激性抗体→与TSH受体结合→甲状腺功能亢进（功能改变型）
重症肌无力	Myasthenia gravis	阻断性抗体→与乙酰胆碱受体结合→神经肌肉传导障碍（功能改变型）

四、III型超敏反应（Type III Hypersensitivity）

1. III型超敏反应的定义

III型超敏反应是由可溶性抗原-抗体复合物（Soluble immune complexes） 在循环中形成并沉积于多个组织，引起全身性疾病（Systemic disorders） 的病理免疫反应。

又称免疫复合物介导的超敏反应（Immune complex-mediated hypersensitivity）。

2. III型超敏反应的主要特点

特点	说明
抗原性质	可溶性（Soluble）
介导抗体	IgG
疾病类型	免疫复合物病（Immune complex disease）

3. 免疫复合物的形成与沉积

根据免疫复合物大小：

大小	结局
小分子IC（Small）	从循环中清除（Discharged from circulation）
大分子IC（Large）	被吞噬细胞吞噬（Phagocytosis）
中等分子IC（Medium）	存在于循环中，易于沉积于基底膜

4. III型超敏反应的组织损伤机制

中等大小IC沉积于基底膜 → 激活补体 → 产生 C3a、C5a（过敏毒素） ：

效应	机制
C3a、C5a	激活肥大细胞/嗜碱性粒细胞 → 水肿（Edema）
C5a（趋化因子）	招募中性粒细胞（Neutrophils） → 释放溶酶体酶 → 组织损伤（Tissue injury）
血小板活化	→ 缺血（Ischemia）、坏死（Necrosis）

5. 常见III型超敏反应性疾病

类型	疾病	英文	说明
局部性疾病	Arthus反应	Arthus reaction	皮下注射抗原于预免疫动物→局部免疫复合物性血管炎（Vasculitis）
	Arthus样反应	Arthus-like reaction	—
	吸入型III型超敏反应	Inhaled antigen-induced type III hypersensitivity	农民肺（Farmer’s lung）、鸽友病（Pigeon fancier’s disease）
全身性疾病	血清病	Serum sickness	异种抗血清注射后 7–10天 → 发热、皮疹、关节炎、肾小球肾炎
	链球菌感染后肾小球肾炎	Poststreptococcal glomerulonephritis	溶血性链球菌感染后 2–3周 → 抗原-抗体复合物沉积→急性肾小球肾炎（尿频、尿急、蛋白尿、血尿）
	系统性红斑狼疮	Systemic lupus erythematosus (SLE)	自身抗原-抗体IC沉积→多系统损伤
	类风湿性关节炎	Rheumatoid arthritis (RA)	变性IgG + 类风湿因子（RF，IgM） 形成IC→沉积于小关节滑膜→关节红肿变形

五、IV型超敏反应（Type IV Hypersensitivity）

1. IV型超敏反应的定义

IV型超敏反应是由特异性T细胞（Specific T cells，主要为Th1和CTL） 介导的，无抗体和补体参与，以巨噬细胞和淋巴细胞浸润为特征的炎症反应。

又称迟发型超敏反应（Delayed-Type Hypersensitivity, DTH）。

2. IV型超敏反应的主要特点

特点	说明
介导物质	T细胞（Th1、CTL）
抗体/补体	不参与（No antibody and complement involved）
发生时间	延迟（Delayed）：接触抗原后 >24小时，48–72小时达高峰
组织病理	巨噬细胞（Macrophage） 和淋巴细胞（Lymphocyte） 浸润

3. 诱导IV型超敏反应的抗原

抗原类型	举例
胞内寄生微生物	分枝杆菌（Mycobacterium）、原虫（Protozoa）、真菌（Fungi）
环境有害物质	重金属（铬 Chromium、镍 Nickel）、三硝基苯酚（Trinitrophenol）、化妆品（Cosmetics）、染发剂（Hair dye）

4. IV型超敏反应的发生机制

（1）致敏阶段

抗原经APC（DC/巨噬细胞）加工提呈 → 激活 CD4⁺Th0细胞 → 分化为 Th1效应细胞（Sensitized Th1）

（2）效应阶段

相同抗原再次进入机体 → 被DC提呈 → 引发二次应答（Secondary response） ：

效应机制	说明
效应Th1激活巨噬细胞	Th1分泌 IFN-γ、LTα（TNF-β）、IL-2、IL-3、MIF、GM-CSF、TNF-α → 活化巨噬细胞 → 炎症反应、组织损伤
CTL细胞毒效应	CD8⁺CTL 识别MHC I类分子提呈的抗原→穿孔素/颗粒酶/FasL→杀伤靶细胞

炎症特点：以巨噬细胞和淋巴细胞浸润为主。

5. 常见IV型超敏反应性疾病

类型	疾病	英文	说明
传染性迟发型超敏反应	结核病	Tuberculosis	肺部形成空洞（Cavity formation）、干酪样坏死（Caseous necrosis）
	结核菌素试验	Tuberculin skin test	皮内注射结核菌素 → 48–72小时局部红肿、硬结 → 阳性表示曾感染/接种过BCG
	麻风病	Leprosy	皮肤肉芽肿（Granuloma） 形成
接触性皮炎	接触性皮炎	Contact dermatitis	皮肤接触变应原（化妆品、染发剂、重金属、漆酚等）→ 局部红肿、皮疹、水疱；严重者剥脱性皮炎（Exfoliative dermatitis）

六、四型超敏反应比较

	I型	II型	III型	IV型
介导物质	IgE	IgG/IgM	IgG（IC）	T细胞（Th1/CTL）
效应细胞	肥大细胞、嗜碱性粒细胞	巨噬细胞、NK细胞	中性粒细胞	巨噬细胞、淋巴细胞
补体是否参与	否	是	是	否
发生时间	速发（2–30 min）	数小时–数天	数小时–数天	迟发（48–72 h）
抗原性质	可溶性（变应原）	细胞表面抗原	可溶性抗原	组织/细胞相关抗原
组织损伤机制	介质（组胺、LT等）	补体溶细胞、调理、ADCC	IC沉积→补体激活→中性粒细胞浸润	Th1激活巨噬细胞、CTL杀伤
代表性疾病	过敏性哮喘、过敏性休克	新生儿溶血症、Graves病	血清病、SLE、RA	结核菌素反应、接触性皮炎

【重点与难点】

重点

1. 超敏反应（Hypersensitivity） 和变应原（Allergen） 的基本概念
2. 各型超敏反应的发生机制和特点（I型：IgE+肥大细胞/嗜碱性粒细胞+组胺等介质；II型：IgG/IgM+补体/ADCC→细胞溶解；III型：可溶性IC沉积+补体激活+中性粒细胞浸润；IV型：Th1/CTL介导，48–72小时，无抗体无补体）
3. I型超敏反应的参与成分：变应原、IgE、肥大细胞/嗜碱性粒细胞（FcεRI）
4. I型超敏反应的防治原则：变应原检测、脱敏疗法、药物治疗、抗IgE单抗
5. 各型相关临床疾病：I型（过敏性哮喘/休克、荨麻疹、食物过敏）；II型（新生儿溶血症、Graves病、重症肌无力）；III型（血清病、SLE、RA）；IV型（结核菌素试验、接触性皮炎）

难点

1. 四型超敏反应发生的机制差异（特别是II型与III型：II型抗体直接结合细胞表面抗原→细胞溶解；III型抗原-抗体复合物沉积→补体激活→中性粒细胞浸润→组织损伤）
2. I型超敏反应的预防原则（脱敏疗法的机制与临床应用）
3. IV型超敏反应与细胞免疫应答的关系（IV型本身就是T细胞介导的细胞免疫应答的病理表现形式；Th1→巨噬细胞活化；CTL→直接杀伤靶细胞）

第二十一章 肿瘤免疫（Tumor Immunology）

一、肿瘤抗原（Tumor Antigens）

1. 肿瘤抗原的概念（Concept）

肿瘤抗原（Tumor antigens） 指细胞癌变过程中出现的新抗原及异常/过度表达的抗原物质的总称。

肿瘤抗原是肿瘤免疫的物质基础，也是免疫诊断及免疫治疗的重要靶分子。

2. 肿瘤抗原的分类（Classification）

（1）按肿瘤抗原特异性分类

类型	英文	定义
肿瘤特异性抗原	Tumor-Specific Antigen, TSA	仅表达于肿瘤细胞，正常细胞不表达
肿瘤相关抗原	Tumor-Associated Antigen, TAA	肿瘤细胞和正常细胞均有表达，但癌变后表达量显著升高

TSA进一步分类：

类型	特点
高特异性TSA	仅在某些肿瘤中特异性表达
低特异性TSA	在多种肿瘤中均有表达

（2）常见的人类肿瘤抗原

类型	举例	说明
病毒诱发的肿瘤抗原	EB病毒→鼻咽癌、B细胞淋巴瘤；HPV→宫颈癌；HBV/HCV→原发性肝癌；HTLV-1→成人T细胞白血病	同种病毒诱导的肿瘤表达相同肿瘤抗原；有病毒特异性，无种属/个体特异性
突变癌基因/抑癌基因编码的蛋白质	Ras（原癌基因突变→P21蛋白持续激活下游信号→促增殖）；p53（抑癌基因突变→空间构象改变→失活→抑癌作用解除）	突变位点差异大，目前尚未广泛应用
人黑色素瘤细胞表达的肿瘤抗原	MAGE、BAGE、MART、gp100	正常组织不表达或极低表达；肿瘤组织高表达；已用于肿瘤疫苗临床研究
胚胎抗原（Embryonic Antigens）	AFP（甲胎蛋白）：肝癌；CEA（癌胚抗原）：结肠癌	胚胎期正常成分，出生后消失/极微量；肿瘤细胞高表达；无肿瘤特异性（仅数量变化），用作肿瘤血清标志物

二、抗肿瘤免疫机制（Anti-Tumor Immune Mechanisms）

1. 固有免疫应答（Innate Immune Response）

（1）NK细胞

• 第一道防线：无需预先致敏，广谱抗肿瘤
• 杀伤机制：
  • ADCC：NK细胞表面Fc受体（CD16） 识别肿瘤细胞表面抗体→杀伤
  • Fas-FasL途径：NK表面FasL与肿瘤细胞Fas结合→诱导凋亡
  • 穿孔素/颗粒酶途径：穿孔素在肿瘤细胞膜上打孔（直径10–20 nm）→颗粒酶进入→启动凋亡程序
  • 分泌细胞因子：IFN-γ、TNF等→免疫调节、增强其他免疫细胞活性
• "Missing-self"机制：肿瘤细胞MHC I类分子表达低下→释放NK抑制性受体信号→杀伤增强

（2）巨噬细胞

功能	说明
抗原提呈	作为APC加工提呈肿瘤抗原→激活T细胞
ADCC	表面Fc受体结合抗体→杀伤肿瘤细胞
直接杀伤	释放溶酶体酶、NO等→直接杀伤
分泌效应因子	TNF、IL-12、IFN-γ、CSF等→调控肿瘤细胞和其他免疫细胞
双重作用	抗肿瘤（直接杀伤）+ 促肿瘤（慢性炎症加速肿瘤进展）

（3）γδT细胞和DC

细胞	特点
γδT细胞	分布于全身上皮组织；不受MHC限制；杀伤NK不敏感的靶细胞；免疫监视的第一道防线
DC	专职APC：摄取、加工、提呈肿瘤抗原→诱导T细胞免疫应答；效应细胞：直接抑制肿瘤生长

2. 适应性免疫应答（Adaptive Immune Response）

（1）αβT细胞——核心抗肿瘤免疫

细胞亚群	识别方式	效应机制
CD8⁺CTL	识别肿瘤抗原-MHC I类分子复合物	穿孔素/颗粒酶；Fas-FasL；分泌IFN-γ/TNF-α——最主要的抗肿瘤免疫细胞
CD4⁺Th细胞	识别APC提呈的肿瘤抗原-MHC II类分子复合物	分泌IL-2、IFN-γ等细胞因子→辅助激活CTL、增强巨噬细胞功能

（2）B细胞与抗体

• B细胞识别肿瘤抗原→增殖分化为浆细胞→分泌抗体
• 抗体的抗肿瘤机制：
  • ADCC
  • CDC（补体依赖的细胞毒作用）：抗体+补体→MAC→肿瘤细胞裂解
  • 封闭效应：封闭肿瘤细胞表面抗原→抑制肿瘤细胞增殖
• 局限性：肿瘤细胞免疫原性弱，抗体非最有效途径

三、肿瘤的免疫逃逸（Tumor Immune Escape）

1. 肿瘤细胞相关的逃逸机制

机制	英文/说明
免疫原性弱及抗原调变	多数肿瘤细胞低表达TSA/TAA，免疫原性弱；抗原调变（Antigen modulation）：宿主免疫应答导致肿瘤表面抗原表位减少或丢失，逃脱免疫识别
表面抗原覆盖/封闭	抗原覆盖（Antigen coverage）：肿瘤表面高表达唾液酸多糖等物质覆盖抗原；封闭因子（Blocking factors）：血清中封闭因子抑制抗原识别
MHC I类分子低表达/缺失	多数肿瘤细胞MHC I表达低下；转移性肿瘤最弱或完全缺失——无法有效激活T细胞，是肿瘤免疫逃逸的主要原因之一
缺乏共刺激分子	肿瘤细胞不表达B7（CD80/CD86）等共刺激分子→T细胞接触肿瘤抗原时无第二信号→无能（Anergy）或耐受
分泌免疫抑制因子	分泌TGF-β、IL-10等抑制性细胞因子→抑制免疫激活、促进Treg免疫抑制作用、降低Th1/Th2比值、抑制巨噬细胞活化
诱导免疫细胞凋亡	肿瘤细胞表达FasL，下调/不表达Fas受体→保护自身免受Fas介导杀伤，同时杀伤浸润的Fas⁺效应细胞

2. 宿主免疫系统相关的逃逸机制

机制	说明
机体免疫功能障碍	先天性免疫缺陷、HIV感染、长期使用免疫抑制剂等
抑制性肿瘤免疫微环境	Treg（调节性T细胞）、TAM（肿瘤相关巨噬细胞）、MDSC（髓系来源抑制细胞） 等抑制性细胞浸润

四、肿瘤的免疫诊断与治疗

1. 免疫诊断

肿瘤标志物	英文	相关肿瘤
甲胎蛋白	AFP	肝癌
癌胚抗原	CEA	结肠癌
糖类抗原125	CA125	卵巢癌
糖类抗原199	CA199	胰腺癌/胆管癌
前列腺特异抗原	PSA	前列腺癌

检测方法：ELISA（血清/体液）；免疫组化、流式细胞术（活检组织细胞表面抗原）

2. 免疫治疗（Immunotherapy）

分类：主动免疫治疗（激活患者自身免疫）+ 被动免疫治疗（外源性免疫效应物质）

（1）主动免疫治疗——肿瘤疫苗（Tumor Vaccine）

类型	说明
灭活肿瘤细胞疫苗	物理/化学/生物学方法去除致瘤性、保留免疫原性；常与佐剂（如BCG） 联用
肿瘤抗原肽疫苗	人工合成肿瘤抗原肽段→注射入体内→触发特异性免疫应答
DNA疫苗	将编码肿瘤抗原的基因装入表达载体→直接注射→体内表达抗原→诱导免疫应答
DC肿瘤疫苗	患者DC与肿瘤抗原共培养→致敏DC回输患者体内→提呈肿瘤抗原给T细胞→特异性杀伤肿瘤（2011年诺贝尔奖得主Ralph M. Steinman相关工作）

FDA批准的肿瘤疫苗：

• HPV疫苗（Gardasil®、Gardasil 9®、Cervarix®）：预防性肿瘤疫苗
• 乙肝疫苗（HBV vaccine）：首个可预防肿瘤的疫苗（1981年获批），预防肝癌
• Sipuleucel-T（Provenge®）：首个治疗性肿瘤疫苗（2010年获批），治疗前列腺癌

（2）被动免疫治疗

类型	说明
抗肿瘤单克隆抗体	Rituximab（利妥昔单抗）：靶向CD20→治疗B细胞淋巴瘤；Trastuzumab（曲妥珠单抗）：靶向Her-2→治疗乳腺癌；“生物导弹”：单抗偶联细胞毒性物质（放射性核素¹³¹I、化疗药、毒素）→导向杀伤
细胞因子疗法	高剂量IL-2（1992/1998年FDA批准治疗转移性肾癌和黑色素瘤）；IFN-γ（↑MHC I表达、↑NK功能）；CSF（↑DC/MΦ扩增和活化）；副作用较强
过继免疫治疗（AIT）	体外扩增活化TIL（肿瘤浸润淋巴细胞） 或CIK（细胞因子激活的杀伤细胞） →回输患者；局限：不能有效识别肿瘤、瘤内免疫抑制微环境降低杀伤力

（3）CAR-T细胞治疗（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy）

CAR-T是通过基因工程技术改造T细胞，使其表达嵌合抗原受体（CAR），能够非MHC限制性识别肿瘤细胞并激活杀伤。

CAR结构：

结构域	功能
胞外区（scFv）	单链抗体，负责识别和结合肿瘤抗原
跨膜区（铰链区）	锚定scFv至细胞膜
胞内信号域	共刺激因子 + CD3ζ信号域 → 抗原识别后激活T细胞

优势：

• 无MHC限制性：绕过MHC提呈机制，直接识别肿瘤细胞
• 同时获得共刺激信号，“即插即用”
• 规避肿瘤细胞MHC下调的逃逸机制

已批准产品：

• Tisagenlecleucel（Kymriah™）：靶向CD19→治疗B细胞白血病/淋巴瘤（2012年FDA首批）
• 全球已批准11款CAR-T产品，FDA已批准6款
• 有效率50%–90%，已使儿童肿瘤5年生存率升至84%

（4）免疫检查点阻断疗法（Immune Checkpoint Blockade）

靶点	机制	临床应用
CTLA-4	与CD28竞争结合B7→传递抑制信号抑制T细胞活化	抗CTLA-4单抗阻断→恢复T细胞活化
PD-1 / PD-L1	PD-1与PD-L1结合→抑制T细胞增殖和效应功能	抗PD-1/PD-L1单抗阻断→恢复T细胞功能

重要里程碑：

• James P. Allison（1996年证明CTLA-4抗体抗肿瘤作用）+ Tasuku Honjo（1992年克隆PD-1，2000年证明PD-L1结合功能）→ 2018年诺贝尔生理学或医学奖
• 陈列平教授：1999年在Nat Med首次报道PD-L1（B7-H1）免疫抑制功能

【重点与难点】

重点

1. 肿瘤抗原（Tumor antigen）、肿瘤特异性抗原（TSA）、肿瘤相关抗原（TAA） 的概念
2. 机体抗肿瘤免疫机制：
   • 固有免疫：NK细胞（ADCC、穿孔素/颗粒酶、Fas-FasL、“Missing-self”）、巨噬细胞（APC、ADCC、直接杀伤、双重作用）、γδT细胞、DC
   • 适应性免疫：CD8⁺CTL是最主要的抗肿瘤免疫细胞（MHC I限制性→穿孔素/颗粒酶杀伤）；CD4⁺Th辅助CTL；B细胞/抗体（ADCC、CDC、封闭效应）
3. 肿瘤免疫逃逸机制：
   • 肿瘤细胞相关：免疫原性弱/抗原调变、抗原覆盖/封闭、MHC I低表达/缺失、缺乏共刺激分子、分泌TGF-β/IL-10、FasL诱导免疫细胞凋亡
   • 宿主相关：免疫功能低下、抑制性免疫微环境（Treg、TAM、MDSC）
4. 肿瘤抗原的分类及常见人类肿瘤抗原（AFP、CEA、MAGE、病毒相关抗原等）
5. 肿瘤免疫治疗的原则：肿瘤疫苗、单抗治疗、CAR-T、免疫检查点阻断（CTLA-4、PD-1/PD-L1）

难点

1. 肿瘤免疫逃逸机制的多种途径的综合理解（肿瘤细胞主动逃逸 + 宿主免疫系统被动功能障碍）
2. 免疫检查点（Immune Checkpoint） 的机制与临床应用：
   • CTLA-4：与CD28竞争B7→抑制信号
   • PD-1：与PD-L1结合→抑制T细胞增殖/效应
   • 阻断抗体→"解除刹车"→恢复T细胞抗肿瘤功能
3. CAR-T细胞治疗的原理：
   • CAR结构：胞外scFv识别抗原→胞内CD3ζ+共刺激域传导信号
   • 优势：无MHC限制性、规避MHC下调逃逸
4. 肿瘤疫苗与传统疫苗的区别：传统疫苗用于预防，肿瘤疫苗用于治疗（激活抗肿瘤免疫，防治转移和复发）
5. 免疫系统对肿瘤的双重作用（巨噬细胞：直接杀伤 vs 慢性炎症促肿瘤；免疫编辑三阶段：免疫监视→免疫平衡→免疫逃逸）