表观遗传时钟

理论基础

实际年龄（chronological age）相同的个体，其生理功能衰退速率及疾病风险存在显著差异。因此，仅以实际年龄衡量衰老进程具有局限性，需引入 生物学年龄（biological age） 的概念，即个体生理系统相对于实际年龄的衰老程度。

随年龄增长，基因组中特定CpG位点的甲基化水平呈系统性变化——部分位点甲基化程度升高，部分降低。这种变化与衰老及相关疾病（如癌症、神经退行性疾病、心血管疾病）存在稳定关联。

基于上述关联，可通过测定多个CpG位点的DNAm水平，构建回归模型以估计个体的表观遗传年龄（epigenetic age）。表观念里表观遗传年龄与实际年龄的偏差定义为表观遗传加速（epigenetic age acceleration, EAA），其量化方式包括：

  • 绝对年龄加速（absolute age acceleration, AAA）：表观遗传年龄减去实际年龄
  • 相对年龄加速（relative age acceleration, RAA）：表观遗传年龄对实际年龄线性回归的残差（可消除年龄本身与加速指标的共线性）

表观遗传时钟的构建与应用依赖于训练数据与目标数据的技术同质性（如同一平台、同一实验室条件）及人群背景相似性。若满足此前提，时钟输出可直接解释为时间年龄或生物学年龄的估计值。

第一代

第一代时钟以 健康人群 为训练样本，旨在预测实际年龄

  • Horvath

    • 8000多个样本采用多组织训练，CpG位点353个

  • Hannum

    • 700个样本，仅采用血液样本训练，CpG位点71个。

第一代时钟无法直接提供健康风险信息，但验证了表观遗传时钟的可行性。

为区分细胞内在因素与免疫系统变化对衰老加速的贡献，后续研究对第一代时钟进行了校正：

  • IEAA（Intrinsic Epigenetic Age Acceleration）：基于Horvath时钟，校正血细胞计数（如CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、B细胞、单核细胞等）后得到的残差。反映细胞固有衰老机制，与遗传因素关联更强。
  • EEAA（Extrinsic Epigenetic Age Acceleration）：基于Hannum时钟，同时纳入与年龄相关的血细胞组成变化（如淋巴细胞减少、髓系细胞增加），构建加权加速指标。反映免疫系统衰老，与炎症及环境暴露关联更密切。

第二代

第二代时钟不再以预测实际年龄为目标，而是以健康结局为导向，直接或间接预测与衰老相关的临床表型。

PhenoAge

  • 基于NHANES数据，利用血液生化指标（如白蛋白、肌酐、葡萄糖、C反应蛋白等）与实际年龄构建表型年龄（phenotypic age）；随后在全血DNAm数据中筛选与表型年龄关联最强的CpG位点，构建PhenoAge时钟。
  • 预测的是生物学年龄（而非实际年龄），其加速值与全因死亡率、慢性病患病风险呈正相关。

GrimAge

  • 采用两步法。首先，利用DNAm数据构建血浆蛋白替代标志物（如纤溶酶原激活物抑制剂-1、生长分化因子15等）及吸烟累积暴露指标；随后，将这些替代标志物作为预测变量，训练以 死亡时间 为结局的Cox比例风险模型。
  • 预测的是全因死亡率（以年为单位），是目前与全因死亡率关联最强的表观遗传时钟之一。其加速值对心血管疾病、癌症等具有强预测能力。

第三代

第三代时钟关注动态衰老速率测量，旨在捕捉个体随时间推移的衰老轨迹。

DunedinPACE

  • 基于新西兰Dunedin纵向出生队列（1972-1973年生），涵盖参与者从26岁至45岁近20年的随访数据。
  • *首先，利用19个时间点（涵盖多个器官系统功能指标）计算个体随时间的衰老速率；随后，在全血DNAm数据中筛选与该速率关联的CpG位点，构建单一速率指标。
  • DunedinPACE是一个比率指标（单位：年生物衰老/年实际年龄），正常值为1，大于1表示衰老加速。

表观遗传时钟局限性

  • 人群层次：多数时钟基于欧洲裔人群训练，在非欧洲裔人群中预测偏倚显著
  • 组织特异性：外周血DNAm能否代表靶组织（如大脑、肝脏）仍存争议
  • 因果方向不明：DNAm变化是衰老的原因还是结果，尚待阐明
  • 单细胞异质性：不同细胞系在衰老方面表现异质性

Citation

[1] SMITH J A, ZHAO W. Epigenetic clocks and DNA methylation biomarkers of brain health and disease[J]. Nature Reviews Neurology, 2024

[2] TESCHENDORFF A E, HORVATH S. Epigenetic ageing clocks: statistical methods and emerging computational challenges[J]. Nature Reviews Genetics, 2025