证据缺口清单（基于 v2 51篇文献审查）
基于
20260724_v2.md中[证据待补充]标记 + 新增缺口。
标记：✓ = 已获新证据部分填补，→ = 仍未解决
已填补（本轮新证据解决了部分以前缺口）
| 缺口 | 填补证据 |
|---|---|
| ✓ 菌群→组蛋白乳酰化→促癌基因的分子机制 | Zhou S 2026 (J Transl Med) F. nucleatum→GLUT1→Kla；Wang J 2022 LPS→LINC00152 Kla |
| ✓ 微生物代谢产物对抗乳酰化的机制 | Song CH 2023 产乳酸菌/丁酸菌平衡；Wang G 2019 SCFA-GPR-AMPK-糖酵解环路 |
| ✓ 非组蛋白乳酰化底物图谱 | Fang C 2026 泛乳酰化组2000+位点；Wei D 2026 CRC特异乳酰化组 |
| ✓ 瘤内微生物的功能验证（从组成描述到分子机制） | Gu J + Wang D + Colbert LE + Zhou S 四篇直接证据 |
| ✓ 微生物代谢产物→表观遗传调控→免疫（新轴线） | Zhang Q 2023 ILA→H3K27ac→CD8+ T；Zhou JF 2026 ILA→PD-1疗效抑制 |
| ✓ D-/L-乳酸对映体免疫调控差异（初步） | Han SL 2023 Sci Adv D-乳酸→GPR132 vs L-乳酸→GPR81，M2极化效率差异 |
未解决缺口（按主体分类）
A. 基础机制类（6个）
| # | 缺口 | 当前状态 | 优先级 |
|---|---|---|---|
| A1 | D-乳酰化全乳酰化组 vs L-乳酰化组的系统性对比 — 两类对映体的底物选择性和位点图谱完全空白 | Han SL 2023仅证明受体/信号通路差异，非乳酰化组水平 | 高 |
| A2 | 乳酸时钟假说的普适性验证 — 非H3K18位点/非组蛋白底物的Kla动力学特征未知 | 仅H3K18有延迟动力学数据（Zhang D 2019），其余位点尚无 | 高 |
| A3 | 微生物乳酸vs宿主乳酸的相对定量贡献 — 13C-乳酸同位素示踪区分菌源和宿主源的乳酰化底物池 | 全空白——当前无任何研究区分两类乳酸的定量贡献 | 高 |
| A4 | ILA（H3K27ac）与乳酸（H3K18la）的位点特异性在TME中的空间分隔 — 同一菌株同时产ILA和乳酸，两类表观遗传修饰如何在空间/时序上协调？ | Zhang Q 2023首次报告ILA-H3K27ac功能，但与乳酸-H3K18la的关系未探讨 | 高 |
| A5 | SIRT3激动剂的体内去乳酰化药理学证据 — honokiol/NAD+前体对SIRT3→cyclin E2/H3K9 Kla的体内影响 | 仅有细胞实验和文献中的间接推论，无直接体内药效数据 | 高 |
| A6 | METTL16乳酰化→FDX1 m6A→铜死亡抵抗的体内验证 — 胃癌中METTL16 Kla→FDX1→铜死亡耐受的人体验证 | Fang C 2026综述引用的原始研究需核实——是否有人体组织数据？ | 中 |
B. 临床转化类（5个）
| # | 缺口 | 当前状态 | 优先级 |
|---|---|---|---|
| B1 | 乳酰化抑制在正常高乳酸组织中的安全性 — 骨骼肌/脑等生理性高乳酸组织是否会受治疗性乳酰化抑制影响？ | 任何乳酰化抑制剂的体内毒性数据均未报告骨骼肌/脑的特异性毒性 | 高 |
| B2 | 三级联合干预的毒性和PK/PD相互作用 — 微生物清除+LDHA抑制+p300抑制的组合毒理学 | 无系统性联合毒理数据：FMT/AZD3965/A-485的组合安全性未知 | 高 |
| B3 | ctDNA组蛋白乳酰化修饰谱的液体活检 — 肿瘤早期筛查和疗效监测的临床验证 | 无ctDNA Kla检测的临床验证数据——当前仅有组织Kla数据 | 高 |
| B4 | RIG-I K852la/STAT3 K631la位点特异性伴随诊断抗体 — 从研究级抗体到临床级伴随诊断的转化 | Gu J 2024和Wang D 2026使用的抗体为研究级，无临床级生产工艺和质量控制数据 | 中 |
| B5 | 选择型促癌菌清除+共生菌保留的精准策略 — 如何避免广谱抗生素破坏抗肿瘤共生菌？ | Guo 2025工程化群体感应菌和Han CW 2021蒙脱石-益生菌提供概念验证，但无临床数据 | 中 |
C. 干预探索类（3个）
| # | 缺口 | 当前状态 | 优先级 |
|---|---|---|---|
| C1 | 工程化LDH沉默益生菌/LDH利用菌的体内定植效率与长期安全性 — "活体代谢调节药物"的动物/人体实验 | Macharia 2023仅在综述中提出概念，无体内数据 | 中 |
| C2 | Treg乳酸利用优势的体内干预验证 — Foxp3→LDHB↑→乳酸氧化→Treg存活优势的体内干预（LDHB抑制剂）能否恢复CD8+ T细胞功能？ | Angelin 2017仅体外/小鼠实验，无LDHB抑制的肿瘤模型功能验证 | 中 |
| C3 | D-乳酸→STAT3 K631la→GPX4/FTH1轴的跨癌种普适性 — ESCC之外，胃癌/CRC/HCC是否有类似的D-乳酸→STAT3乳酰化→铁死亡抵抗？ | 仅ESCC数据(Wang D 2026)；D-乳酸在其他GI肿瘤中的浓度和功能未知 | 中 |
缺口统计
| 类别 | 已填补 | 未解决 | 合计 |
|---|---|---|---|
| 基础机制 | — | 6 | 6 |
| 临床转化 | — | 5 | 5 |
| 干预探索 | — | 3 | 3 |
| 总计 | 6 | 14 | 20 |
14个未解决缺口中：高优先级 9 个、中优先级 5 个。
与初始清单相比：初始14个缺口→本次填补6个（新证据贡献）→新增5个缺口（ILA轴线、D-乳酸化组等）→当前总量14个未解决。
最紧迫的3个缺口均为高优先级：A1（D-乳酸化组）、A2（乳酸时钟普适性）、B1（安全性）——分别需要全乳酰化组对比、时间分辨质谱、和首个体内安全性研究。