20260724_v2

微生物-乳酸-乳酰化轴在肿瘤中的研究进展

文献综述 | 2026年7月

本综述系统梳理乳酸从代谢废物到表观遗传调控核心分子的范式转变，聚焦微生物组通过乳酸代谢驱动肿瘤乳酰化修饰的全链条机制，并讨论其临床转化前景。

---

文献概览表

文献(CiteKey)	癌种	乳酸水平	乳酸化底物	乳酸化水平	功能效应	临床相关性
Gu et al., 2024	结直肠癌肝转移	↑	非组蛋白 RIG-I K852	↑	MAVS信号破坏→NF-κB/NLRP3→M2极化→免疫逃逸	免疫治疗耐药预测
Li et al., 2022	泛癌	↑	组蛋白/非组蛋白*	↑/未报告*	代谢重编程、免疫调节、血管生成	全景综述
Zhang et al., 2019	巨噬细胞/肿瘤	↑	组蛋白 H3K18	↑	H3K18la驱动M1极化相关基因启动子激活	首次发现乳酰化修饰
Sui et al., 2025	泛癌	↑	HMGB1/METTL16/MRE11等	↑	涵盖writers/erasers、药物耐药全景	治疗靶点全景
Fang et al., 2026	泛癌	↑	组蛋白/非组蛋白*	↑	乳酸代谢-乳酰化-肿瘤全链条最新综述	治疗靶点最新总结
Chen et al., 2025	泛癌	↑	组蛋白/非组蛋白*	↑	乳酸信号、乳酰化调控、免疫抑制	机制全景
Yang et al., 2026	泛癌	↑	组蛋白/非组蛋白*	↑	铁死亡抵抗与治疗脆弱性双重角色	铁死亡靶向
Mao et al., 2026	去势抵抗性前列腺癌	↑	组蛋白	↑	CNN1自噬→多西他赛耐药	化疗耐药预测
Niu et al., 2024	泛癌	↑	组蛋白 H3K9	↑	HBO1催化H3K9la→基因转录调控	发现HBO1为新writer
Hu et al., 2024	泛癌	↑	组蛋白/非组蛋白*	↑	组蛋白修饰→基因表达→蛋白质功能→疾病	机制综述
Zhang et al., 2026	糖尿病肾病	↑	组蛋白/非组蛋白*	↑	代谢-表观遗传桥梁	肾癌/代谢病交叉
Nobels et al., 2025	泛癌	↑	—	—	微生物基因毒性、TLR/NF-κB炎症、表观重塑	微生物致癌机制
Hajjar et al., 2026	泛癌	—	—	—	FMT、膳食纤维、工程菌、噬菌体治疗	微生物治疗策略
Li et al., 2026	结直肠癌	—	—	—	纳米平台靶向微生物组→免疫治疗增强	纳米递送系统
Wang et al., 2026	食管鳞癌	↑	非组蛋白 STAT3 K631	↑	D-乳酸→STAT3 K631la→GPX4/FTH1→铁死亡抵抗	微生物驱动铁死亡耐药
Zhou et al., 2026	结直肠癌	↑	组蛋白	↑	F. nucleatum→GLUT1→糖酵解→组蛋白Kla→增殖/迁移	微生物-代谢-表观轴
Wang et al., 2022	结直肠癌	↑	组蛋白	↑	LPS→LINC00152启动子组蛋白Kla→YY1结合→侵袭/迁移	lncRNA-乳酰化调控
He et al., 2026	放射性肠炎	未报告	未报告	未报告	β-榄香烯→宿主-微生物回路→表观DNA修复	放射防护新策略
Liu et al., 2026	肠道炎症/肿瘤	↑	组蛋白/非组蛋白*	↑	肠道炎症与恶变中乳酰化的矛盾调控	IBD-癌转化标志物
Che et al., 2025	消化道疾病	↑	组蛋白/非组蛋白*	↑	巨噬细胞乳酰化→M2极化→免疫抑制	巨噬细胞靶向
Su et al., 2023	泛癌	↑	组蛋白/非组蛋白*	↑	乳酰化驱动致癌与免疫抑制	免疫治疗联合靶点

*注：综述文献不限定具体底物，涵盖文献中报告的全部乳酸化底物类型。"—"表示该文献不直接涉及此项数据。

---

1. 乳酸本身在肿瘤中的作用：临床视角

1.1 肿瘤微环境中的乳酸代谢重编程

肿瘤细胞即使在氧气充足条件下也优先通过糖酵解产生乳酸——即Warburg效应。这一代谢特征导致肿瘤微环境（TME）中乳酸浓度急剧升高，可达10–40 mM，而正常组织仅为1.5–3 mM Li et al., 2022（乳酸:↑, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。糖酵解通路的持续激活由多种癌基因（MYC、RAS、HIF-1α）驱动，通过上调GLUT1、HK2、LDHA等关键酶，使乳酸从代谢终产物转变为核心信号分子 Chen et al., 2025（乳酸:↑, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。此外，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）通过逆向Warburg效应将自身产生的乳酸经由MCT1/MCT4穿梭供给肿瘤细胞，形成代谢共生关系 Fang et al., 2026（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白/非组蛋白）。

乳酸不仅是代谢废物，更通过GPR81/HCAR1受体发挥信号分子功能 Li et al., 2022（乳酸:↑, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。GPR81在多种肿瘤中高表达，乳酸与其结合后激活Gi蛋白信号通路，下调cAMP水平，促进肿瘤细胞存活和血管生成。在T细胞代谢层面，Foxp3⁺ Treg通过上调LDHB表达，在低糖高乳酸环境中优先利用乳酸作为氧化底物维持线粒体呼吸和增殖，获得相对于CD8⁺效应T细胞的代谢竞争优势——这一定位使Treg能够高效适应肿瘤代谢微环境而CD8⁺ T细胞被抑制，揭示了乳酸差异驱动的免疫抑制格局 Angelin et al., 2017（乳酸:↑, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。同时，乳酸通过激活p38/JNK通路直接抑制CD8⁺ T细胞的细胞毒活性，并为Treg提供代谢支持，系统性塑造免疫抑制微环境 Su et al., 2023（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白/非组蛋白）。

【临床意义】血清和瘤内乳酸浓度可作为多种肿瘤（CRC、NSCLC、HCC）的独立预后标志物，高乳酸水平与总生存期缩短显著相关。LDHA抑制剂（如FX11、GSK2837808A）和MCT1抑制剂（AZD3965）已进入临床试验，MCT4抑制剂也在临床前研究中显示增强抗PD-1疗效的潜力 Fang et al., 2026。

1.2 乳酸驱动的免疫抑制网络

⭐ 乳酸通过三重平行的免疫抑制机制——M2巨噬细胞极化、CD8⁺ T细胞功能抑制和树突状细胞成熟障碍——构成肿瘤免疫逃逸的代谢壁垒。

乳酸在TME中以浓度依赖方式诱导巨噬细胞向M2型极化。机制上，乳酸通过激活ERK/STAT3信号通路和H3K18乳酰化驱动M2标记基因（Arg1、Fizz1）的转录 Zhang et al., 2019（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白H3K18）。巨噬细胞在乳酸作用下通过丙酮酸激酶M2（PKM2）的磷酸化实现糖酵解与氧化磷酸化的代谢转换，进一步维持M2极化的代谢基础 Fang et al., 2026（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白/非组蛋白）。值得注意的是，Han SL等人（2023）在Science Advances上报道，微生物独有的D-乳酸通过不同的受体（GPR81 vs GPR132）和信号通路（MPK/NF-κB vs ERK/STAT3）较L-乳酸更高效地诱导M2型巨噬细胞极化，提示微生物源性D-乳酸在重塑肿瘤免疫微环境中可能比宿主L-乳酸发挥更强的免疫抑制效应 Han SL et al., 2023（乳酸:↑, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告，D-乳酸 vs L-乳酸对比）。同时，乳酸通过p38/JNK介导的NFAT信号抑制，使CD8⁺ T细胞丧失IFN-γ和TNF-α的产生能力 Chen et al., 2025（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白/非组蛋白）。树突状细胞（DC）在酸性乳酸环境中抗原呈递功能受损，MHC-II表达下调，进一步削弱抗肿瘤免疫应答 Su et al., 2023（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:未报告）。

此外，乳酸通过乳酰化HMGB1促进其胞外释放，胞外HMGB1作为DAMP信号激活TLR4/NF-κB通路，在肿瘤微环境中进一步放大M2极化环路 Sui et al., 2025（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:非组蛋白HMGB1）。这一发现揭示了乳酸-乳酰化-炎症因子的正向反馈环路在免疫抑制中的核心角色。

【临床意义】TME乳酸浓度可预测免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效——高乳酸微环境患者对抗PD-1/PD-L1治疗应答率显著降低 Fang et al., 2026。靶向乳酸代谢（LDHA/MCT1/4抑制）联合ICIs已成为克服免疫治疗耐药的核心策略之一。巨噬细胞乳酰化特征基因集可作为免疫治疗疗效预测的液体活检标志物 Su et al., 2023。

1.3 乳酸促进血管生成与转移

乳酸通过HIF-1α非依赖途径诱导VEGF表达，促进肿瘤新生血管形成。具体而言，乳酸进入内皮细胞后经MCT1转运，激活NF-κB和PI3K/Akt通路，诱导VEGF-A和bFGF的转录和分泌 Li et al., 2022（乳酸:↑, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。同时，乳酸诱导基质金属蛋白酶（MMP-2、MMP-9）表达，促进基底膜降解和细胞外基质重塑，为肿瘤侵袭创建物理通路 Chen et al., 2025（乳酸:↑, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。

乳酸还通过诱导上皮-间质转化（EMT）促进转移。在结直肠癌中，乳酸通过H3K18la驱动EMT相关转录因子（Snail、Twist）表达，使肿瘤细胞获得间质表型和迁移能力 Fang et al., 2026（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白H3K18）。此外，乳酸通过乳酰化修饰METTL3影响m⁶A修饰谱，在免疫抑制和促转移方面发挥双重功能 Sui et al., 2025（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:非组蛋白METTL3）。

【临床意义】血清乳酸和VEGF的联合检测可作为肿瘤转移风险的复合生物标志物。VEGF/VEGFR靶向治疗联合LDHA抑制在临床前模型中显示协同抗转移效果 Li et al., 2022。MMP抑制剂与乳酸代谢干预的联合策略值得进一步探索 [证据待补充]。

---

2. 乳酰化修饰

2.1 组蛋白乳酰化

2.1.1 组蛋白乳酰化的发现与生化基础

2019年，Zhang等人首次报道了组蛋白赖氨酸乳酰化（histone lysine lactylation, Kla）作为一种新型表观遗传修饰，直接受细胞内乳酸浓度调控 Zhang et al., 2019（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白H3K18）。该研究鉴定出28个组蛋白乳酰化位点，其中H3K18la标记活性启动子区域，在M1巨噬细胞向M2型极化的晚期（约16–24小时）达到峰值，晚于经典的组蛋白乙酰化（约6小时）。这一延迟动力学特征催生了"乳酸时钟假说"（lactate clock hypothesis）：乳酰化修饰的缓慢动力学使细胞得以将持续的代谢压力转化为持久性基因表达改变，而乙酰化则负责快速响应 Fang et al., 2026（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白）。

在生化层面，乳酰化的发生需要乳酰辅酶A（lactyl-CoA）作为酰基供体。细胞核内的GTPSCS酶可将乳酸和CoA催化生成lactyl-CoA，再由酰基转移酶催化转移至组蛋白赖氨酸残基 Fang et al., 2026（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白）。目前鉴定的组蛋白乳酰化写入酶（writers）包括p300/CBP（首个被发现的组蛋白乳酰基转移酶）Zhang et al., 2019（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白H3K18）和HBO1（KAT7），后者特异性催化H3K9la并调控基因转录 Niu et al., 2024（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白H3K9）。擦除酶（erasers）方面，HDAC1–3被证实为强效去乳酰化酶，而SIRT1–3的去乳酰化活性相对较弱 Sui et al., 2025（乳酸:↑, 乳酸化水平:↓，底物:组蛋白）。值得注意的是，SIRT3特异性擦除H3K9la和cyclin E2 Kla，在肝细胞癌（HCC）中发挥抑癌功能 Yang et al., 2026（乳酸:↑, 乳酸化水平:↓，底物:组蛋白H3K9/cyclin E2）。

⭐ 乳酰化/乙酰化的动力学差异——乳酰化延迟而持久，乙酰化快速而短暂——构成细胞响应代谢压力的双时序编码系统（binary temporal code），这一范式为理解代谢-表观遗传耦合提供了全新框架 Fang et al., 2026。

【临床意义】p300抑制剂（如A-485、C646）可通过阻断组蛋白乳酰化来抑制肿瘤生长，其在血液肿瘤和实体瘤中均已进入临床前评价 Sui et al., 2025。HBO1的特异性抑制策略处于早期开发阶段，H3K9la位点特异性抗体可作为肿瘤代谢状态的组织病理标志物 Niu et al., 2024。HDAC抑制剂（如SAHA/vorinostat）对组蛋白乳酰化的间接影响需要在临床用药中重新评估——HDAC抑制可能同时升高组蛋白乙酰化和乳酰化水平，产生不可预期的净效应 Fang et al., 2026。

2.1.2 组蛋白乳酰化在肿瘤发生发展中的作用

组蛋白乳酰化通过重塑染色质可及性和转录程序驱动多步骤肿瘤发生。在结直肠癌（CRC）中，升高的H3K18la在促增殖基因（如RUNX2、MYC）启动子富集，驱动细胞周期推进 Fang et al., 2026（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白H3K18）。在肝细胞癌中，H3K9la和H3K56la的全局水平与肿瘤分级和预后呈显著负相关，高乳酰化组患者总生存期缩短约40% Sui et al., 2025（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白H3K9, H3K56）。Wei等人（2026）系统综述了CRC中乳酰化的调控网络，指出CRC组织中乳酰化组的异质性——不同分子亚型（CMS1-4）的乳酰化图谱截然不同，有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路是乳酰化的主要下游效应通路之一 Wei et al., 2026（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白/非组蛋白）。

组蛋白乳酰化在肿瘤耐药中扮演关键角色。去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中，组蛋白乳酰化通过驱动CNN1（calponin-1）表达激活自噬通路，导致多西他赛耐药 Mao et al., 2026（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白）。机制路径精简为：乳酸↑→组蛋白Kla↑→CNN1↑→自噬激活→多西他赛耐药。在胰腺癌中，组蛋白乳酰化驱动胆固醇代谢相关基因表达，建立胆固醇-免疫抑制的正反馈环路 Fang et al., 2026（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白）。此外，组蛋白乳酰化通过上调B7-H3（CD276）免疫检查点分子表达，促进肿瘤免疫逃逸 Sui et al., 2025（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白）。

在化疗耐药方面，组蛋白乳酰化驱动5-FU耐药相关基因表达，与结直肠癌肝转移（CRLM）的化疗失败密切相关 Gu et al., 2024（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白/非组蛋白RIG-I）。同时，多药耐药基因MDR1的组蛋白乳酰化升高与HCC中PTEN反馈环路相关，揭示乳酰化-耐药的正反馈机制 Fang et al., 2026（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白）。

【临床意义】循环肿瘤DNA（ctDNA）中组蛋白乳酰化修饰谱的液体活检具有肿瘤早期筛查和疗效监测潜力 [证据待补充]。CRPC患者肿瘤组织中CNN1-乳酰化通路的激活可作为多西他赛疗效预测的伴随诊断标志物 Mao et al., 2026。HDAC抑制剂联合化疗的策略需考虑组蛋白乳酰化稳态的破坏可能带来的矛盾效应 Sui et al., 2025。

2.1.3 微生物驱动的组蛋白乳酰化

微生物组通过多重机制驱动宿主肿瘤细胞的组蛋白乳酰化。具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）在CRC中被证实通过上调GLUT1表达增强宿主细胞糖酵解，导致乳酸蓄积，进而全局性升高组蛋白乳酰化水平，驱动肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭 Zhou et al., 2026（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白）。其机制路径为：F. nucleatum → GLUT1↑ → 糖酵解↑ → 乳酸↑ → 组蛋白Kla↑ → 促癌基因转录。这一发现首次将特定肠道共生菌与宿主组蛋白表观遗传重编程直接关联。

在分子细节层面，细菌脂多糖（LPS）通过诱导组蛋白乳酰化调控长链非编码RNA表达。肠杆菌来源的LPS在CRC中升高LINC00152启动子区域组蛋白乳酰化水平，促进转录因子YY1的结合，从而上调LINC00152表达，驱动肿瘤细胞侵袭和迁移 Wang et al., 2022（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白）。机制路径为：LPS → 组蛋白Kla↑（LINC00152启动子） → YY1结合↑ → LINC00152↑ → 侵袭/迁移。

在肠道炎症与肿瘤转化的交界区，乳酰化表现出矛盾的双向调控：在炎症期缓解免疫过度激活，但在慢性炎症-癌转化阶段促进恶性进展 Liu et al., 2026（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白/非组蛋白）。微生物代谢产物丁酸（butyrate）作为HDAC抑制剂，可通过抑制去乳酰化酶活性对抗乳酰化，产生抗肿瘤效应 Fang et al., 2026（乳酸:↑, 乳酸化水平:↓，底物:组蛋白，注：丁酸对抗乳酰化）。

【临床意义】肠道菌群中具核梭杆菌丰度可作为CRC风险分层标志物，联合组蛋白乳酰化检测可提高早期CRC筛查敏感度 Zhou et al., 2026。靶向F. nucleatum的抗生素或噬菌体策略可间接降低肿瘤组蛋白乳酰化水平，可能恢复化疗敏感性 Hajjar et al., 2026。LINC00152启动子乳酰化水平可作为肠杆菌相关CRC的诊断辅助指标 Wang et al., 2022。

2.1.4 组蛋白乳酰化与铁死亡

组蛋白乳酰化在调控铁死亡（ferroptosis）敏感性方面发挥关键作用。肿瘤细胞通过组蛋白乳酰化上调GPX4、FTH1等抗氧化基因表达，系统性地抵抗铁死亡 Yang et al., 2026（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白）。这一过程建立了"糖酵解↑→乳酸↑→组蛋白Kla↑→铁死亡抵抗"的代谢-表观遗传轴。该轴在代谢高度活跃的肿瘤（如HCC、胰腺癌）中尤为活跃，赋予肿瘤细胞对铁死亡诱导剂（Erastin、RSL3）的内源性耐受。

然而，乳酰化-铁死亡关系存在情境依赖性。在某些肿瘤模型中，抑制组蛋白乳酰化可恢复铁死亡敏感性，为联合治疗提供窗口 Yang et al., 2026（乳酸:↓, 乳酸化水平:↓，底物:组蛋白，注：干预后）。这种"治疗脆弱性"概念——利用代谢干预将肿瘤从铁死亡抵抗状态转变为敏感状态——代表了精准医学的新方向 Sui et al., 2025（乳酸:↓, 乳酸化水平:↓，底物:组蛋白，注：治疗干预场景）。

【临床意义】组蛋白乳酰化水平可作为铁死亡诱导剂疗效的预测性生物标志物。LDHA抑制剂与铁死亡诱导剂的联合方案在临床前模型中展示协同抗肿瘤效果 Yang et al., 2026。铁死亡相关基因的乳酰化依赖表达谱可用于指导三阴性乳腺癌、HCC等铁死亡敏感肿瘤的精准治疗 [证据待补充]。

---

2.2 非组蛋白乳酰化

2.2.1 非组蛋白乳酰化的发现与调控酶体系

乳酸化修饰不仅发生于组蛋白，同样广泛存在于非组蛋白，调控蛋白质稳定性、亚细胞定位、酶活性和蛋白质-蛋白质相互作用 Sui et al., 2025（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:非组蛋白HMGB1/METTL16/MRE11等）。肝脏乳酰化组学（lactylome）研究鉴定出2000余个非组蛋白乳酰化位点，涵盖代谢酶、信号分子、转录因子和DNA修复蛋白等关键功能类别 Fang et al., 2026（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:非组蛋白，泛乳酰化组）。

在非组蛋白乳酰化的调控酶方面，除经典的p300/CBP外，丙氨酰-tRNA合成酶AARS1和AARS2被发现具有非经典乳酰基转移酶活性，以L-乳酸为底物直接催化底物蛋白赖氨酸乳酰化 Sui et al., 2025（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:非组蛋白，AARS1/2催化）。这一发现拓展了乳酰化写入酶的概念——从传统的乙酰基转移酶延伸至氨酰-tRNA合成酶家族，揭示代谢酶与翻译后修饰之间存在意想不到的功能交叉。在去乳酰化方面，HDAC1–3和SIRT1–3同样负责非组蛋白底物的去乳酰化，其中SIRT3对cyclin E2的去乳酰化在HCC中具有重要的抑癌功能 Yang et al., 2026（乳酸:↓, 乳酸化水平:↓，底物:非组蛋白cyclin E2，SIRT3催化）。

【临床意义】AARS1/2是极具吸引力的治疗靶点——与传统组蛋白修饰酶不同，氨酰-tRNA合成酶抑制剂可能实现更精准的底物选择性和更低的脱靶效应 Sui et al., 2025。SIRT3激动剂（如和诺尼定/honokiol）可通过增强cyclin E2去乳酰化抑制HCC细胞增殖 [证据待补充]。非组蛋白乳酰化组学可作为药物靶点发现的高通量平台 Fang et al., 2026。

2.2.2 非组蛋白乳酰化在肿瘤信号通路中的关键功能

非组蛋白乳酰化构成了一个平行于磷酸化、乙酰化、泛素化的翻译后修饰调控网络，通过直接修饰信号通路核心节点蛋白的赖氨酸残基，实现对肿瘤信号转导的代谢依赖性重塑。

HMGB1乳酰化与CRC进展。 高迁移率族蛋白B1（HMGB1）在CRC中发生赖氨酸乳酰化修饰，促进其从细胞核向细胞质的转位和胞外释放。胞外HMGB1作为损伤相关分子模式（DAMP），激活TLR4/NF-κB信号通路，驱动肿瘤炎症微环境和免疫逃逸 Sui et al., 2025（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:非组蛋白HMGB1）。同时，HMGB1乳酰化也出现在脓毒症模型中，提示这一修饰具备跨疾病类型的广泛功能意义 Hu et al., 2024（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:非组蛋白HMGB1）。【临床意义】血清HMGB1乳酰化水平可作为CRC疗效监测的无创生物标志物。靶向HMGB1乳酰化的单克隆抗体策略处于早期概念验证阶段 [证据待补充]。

METTL16乳酰化与胃癌铜死亡。 METTL16作为一种m⁶A甲基转移酶，在胃癌中发生乳酰化修饰，增强其m⁶A修饰活性。乳酰化METTL16通过m⁶A修饰FDX1 mRNA，降低FDX1蛋白表达，从而保护胃癌细胞免受铜死亡（cuproptosis）——一种铜离子诱导的新型程序性细胞死亡 Fang et al., 2026（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:非组蛋白METTL16）。机制路径为：乳酸↑→METTL16 Kla↑→FDX1 m⁶A↑→FDX1↓→铜死亡抵抗。这一发现将乳酸代谢、表观转录组学和细胞死亡调控三个领域贯通。【临床意义】METTL16乳酰化水平可预测胃癌对铜死亡诱导剂的敏感性。联合LDHA抑制剂和铜离子载体（elesclomol）可能克服胃癌铜死亡耐药 Fang et al., 2026。

MRE11乳酰化与DNA损伤修复。 MRE11是同源重组（HR）修复的核心核酸酶，其乳酰化修饰促进HR修复效率，维持基因组稳定性。在多种肿瘤中，MRE11的高乳酰化水平为肿瘤细胞提供了增强的DNA损伤修复能力，从而抵抗放疗和PARP抑制剂治疗 Sui et al., 2025（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:非组蛋白MRE11）。机制路径为：乳酸↑→MRE11 Kla↑→HR修复↑→基因组稳定性↑→治疗抵抗。【临床意义】MRE11乳酰化水平可作为放疗敏感性和PARP抑制剂疗效的预测性生物标志物。MRE11乳酰化的位点特异性抑制可能成为增敏放疗的新策略 Sui et al., 2025。

cyclin E2乳酰化与HCC。 细胞周期蛋白E2（cyclin E2）在HCC中发生乳酰化修饰，增强其蛋白稳定性，驱动细胞周期异常推进。SIRT3通过去除cyclin E2乳酰化抑制HCC生长，揭示SIRT3-cyclin E2 Kla轴在肝脏肿瘤抑制中的重要功能 Yang et al., 2026（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:非组蛋白cyclin E2）。【临床意义】SIRT3表达水平可作为HCC预后分层的独立指标。SIRT3的药理激活策略（如NAD⁺前体补充）可能通过增强cyclin E2去乳酰化发挥HCC预防作用 Yang et al., 2026。

METTL3乳酰化与免疫抑制。 m⁶A甲基转移酶METTL3的乳酰化修饰增强其催化活性，通过m⁶A修饰免疫检查点分子mRNA，促进免疫抑制性TME的建立 Sui et al., 2025（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:非组蛋白METTL3）。METTL3乳酰化在多种实体瘤中与免疫治疗耐药相关。【临床意义】METTL3乳酰化抑制剂联合ICIs可能增强免疫治疗疗效，这一策略在肺癌和黑色素瘤中具有潜在转化价值 Sui et al., 2025。

YTHDC1乳酰化与膀胱癌药物敏感性。 m⁶A阅读蛋白YTHDC1的乳酰化修饰影响其RNA结合能力，进而调控药物应答基因的表达，与膀胱癌对enfortumab vedotin（EV）的药物敏感性相关 Fang et al., 2026（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:非组蛋白YTHDC1）。【临床意义】YTHDC1乳酰化状态可预测膀胱癌患者对EV治疗的应答概率，辅助个体化治疗决策 Fang et al., 2026。

2.2.3 微生物驱动的非组蛋白乳酰化

微生物组通过提供独特的乳酸亚型直接参与宿主非组蛋白乳酰化。D-乳酸（D-lactate）是微生物独有的乳酸对映体——宿主细胞仅产生L-乳酸，而细菌（如Lactobacillus属）可通过D-乳酸脱氢酶产生D-乳酸。在食管鳞状细胞癌（ESCC）中，肿瘤内栖息的Lactobacillus通过产生D-乳酸驱动STAT3蛋白第631位赖氨酸（K631）乳酰化 Wang et al., 2026（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:非组蛋白STAT3 K631）。机制路径为：瘤内Lactobacillus → D-乳酸↑ → STAT3 K631la↑ → GPX4/FTH1↑ → 铁死亡抵抗。这一发现具有多重范式意义：（1）首次鉴定D-乳酸为信号活性分子；（2）建立微生物特异性代谢产物→宿主蛋白质翻译后修饰的直接因果链；（3）揭示铁死亡抵抗的微生物机制。

除酶促D-乳酰化外，SLG（S-D-lactoylglutathione，乙二醛酶II底物）可通过非酶促反应直接诱导赖氨酸D-乳酰化，这一化学过程在炎症调节中具有免疫抑制功能 Zhang et al., 2026（乳酸:未报告, 乳酸化水平:↑, 底物:非组蛋白，非酶促D-乳酰化）。该发现提示乳酰化修饰存在酶促和非酶促两种生化路径，前者受酰基转移酶调控，后者仅依赖代谢底物浓度。【临床意义】D-乳酸可作为Lactobacillus阳性肿瘤（如ESCC）的新型循环生物标志物和微生物靶向治疗的药效学指标。SLG/D-乳酰化轴的抑制剂可能作为广谱抗炎药物开发 Zhang et al., 2026。

⭐ D-乳酸/L-乳酸的双重对映体信号系统——宿主L-乳酸和微生物D-乳酸通过平行但独立的乳酰化路径调控不同蛋白质底物——代表了宿主-微生物代谢对话的最高精度化学语言 Wang et al., 2026。

大肠杆菌（E. coli）在结直肠癌肝转移（CRLM）中的作用同样涉及非组蛋白乳酰化。肿瘤内栖息的E. coli通过增强宿主糖酵解使乳酸水平升高，驱动RIG-I第852位赖氨酸（K852）乳酰化。乳酰化RIG-I失去与MAVS（线粒体抗病毒信号蛋白）的相互作用能力，从而破坏RIG-I/MAVS/NF-κB先天免疫信号轴，同时激活NLRP3炎症小体，最终驱动M2型巨噬细胞极化和免疫逃逸 Gu et al., 2024（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:非组蛋白RIG-I K852）。机制路径精简为：E. coli → 宿主乳酸↑ → RIG-I K852la → MAVS结合↓ → NF-κB/NLRP3失调 → M2极化 → 免疫逃逸/5-FU耐药。

这一微生物-蛋白质乳酰化-免疫抑制的全链条机制，将肿瘤内微生物组研究从"菌群组成描述"推进到"分子功能验证"阶段。RIG-I K852la的水平与CRLM患者5-FU化疗耐药呈正相关，同时与肝转移灶中CD8⁺ T细胞浸润密度呈负相关 Gu et al., 2024（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:非组蛋白RIG-I K852）。

【临床意义】CRLM患者肿瘤组织中E. coli丰度和RIG-I K852la水平可联合预测5-FU化疗获益概率 Gu et al., 2024。针对E. coli的选择性抗生素清除（如利福昔明）可能通过降低RIG-I乳酰化恢复先天免疫信号和化疗敏感性 Hajjar et al., 2026。RIG-I K852la特异性抗体有望开发为伴随诊断试剂和潜在治疗性抗体 [证据待补充]。STAT3 K631la水平可辅助ESCC的微生物分型和预后评估 Wang et al., 2026。

---

3. 微生物对肿瘤的作用

3.1 微生物致癌的多重机制

肠道微生物组通过多重平行机制参与肿瘤发生和发展。在基因毒性层面，携带pks基因岛的大肠杆菌产生colibactin毒素，直接诱导宿主肠上皮细胞DNA双链断裂和交联损伤，在CRC中驱动特征性的突变特征（SBS/pks+） Nobels et al., 2025（乳酸:未报告, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。在炎症层面，微生物相关分子模式（MAMPs）如LPS和肽聚糖激活TLR/NF-κB信号通路，维持慢性炎症微环境，通过活性氧（ROS）和活性氮（RNS）间接导致DNA损伤 Nobels et al., 2025。在表观遗传层面，微生物代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs、叶酸、胆碱代谢物）通过影响宿主DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA表达重塑表观基因组 Nobels et al., 2025。

在胃癌中，口腔和肠道微生物组的组成特征具有早期诊断价值。Qin等人（2026）在Cell Reports Medicine报道，胃癌患者的口腔和粪便菌群谱呈现显著且特异的改变——包括乳酸相关菌属（Lactobacillus、Streptococcus）的升高和丁酸产生菌的降低——且口腔-肠道菌群联合模型可显著提高胃癌早期诊断精度 Qin et al., 2026（乳酸:未报告, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。Nasr等人（2020）系统综述了胃微生物组通过调控先天性和适应性免疫在胃癌发生中的双重作用——幽门螺杆菌在早期通过Th17/Treg失衡驱动炎症，而晚期通过诱导免疫抑制性TME促进免疫逃逸 Nasr et al., 2020（乳酸:未报告, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。食管菌群的研究也发现了相似趋势：食管癌患者的微生物组构成从健康食管以链球菌为主的口腔样菌群向产乳酸菌富集的菌群转变 Elliott et al., 2017（乳酸:未报告, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。此外，幽门螺杆菌（H. pylori）感染通过代谢重编程驱动胃黏膜细胞癌变——通过重编程宿主细胞的糖酵解和TCA循环代谢流，H. pylori建立了"感染→炎症→代谢紊乱→癌变"的级联反应 Liu et al., 2025（乳酸:↑, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。他汀类药物的化学预防作用通过肠道菌群色氨酸代谢物介导：Han JX等人（2023）在Nature Microbiology上证明，他汀通过改变小鼠肠道菌群组成、富集产色氨酸代谢物的菌株，从而抑制CRC发生 Han JX et al., 2023（乳酸:未报告, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。

具核梭杆菌（F. nucleatum）是CRC中最具代表性的促癌菌。其通过Fap2外膜蛋白与宿主肿瘤细胞表面的Gal-GalNAc结合，富集于肿瘤组织，随后通过FadA黏附素激活E-cadherin/β-catenin信号通路直接驱动增殖 Nobels et al., 2025（乳酸:未报告, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。此外，F. nucleatum通过招募肿瘤浸润性髓系细胞和抑制NK细胞功能塑造免疫抑制性TME Nobels et al., 2025。水平系统发育分析表明，梭菌门（Fusobacteriota）与CRC特异性死亡率之间存在显著关联，其丰度可将CRC患者的死亡风险分层，提示特定菌门的丰度测量可能简化微生物标志物的临床应用 Thomas et al., 2025（乳酸:未报告, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。

色氨酸代谢物ILA——微生物-宿主免疫轴的新信使。 除SCFAs外，肠道菌群从膳食色氨酸（tryptophan）代谢产生的吲哚-3-乳酸（indole-3-lactic acid，ILA）是近期备受关注的微生物-宿主免疫调控新分子。Zhang等人（2023）在Cell Metabolism报道，Lactobacillus plantarum来源的ILA通过表观遗传调控CD8⁺ T细胞免疫来抑制结直肠癌发生——其机制涉及ILA增强H3K27ac（乙酰化）在CD8⁺ T细胞效应基因启动子区域的富集，促进IFN-γ⁺CD8⁺ T细胞分化和抗肿瘤免疫 Zhang et al., 2023。在食管鳞癌中，肠道菌群来源的ILA抑制抗PD-1疗效——通过激活肿瘤细胞PRDX1/c-Myc反馈环路维持糖酵解和增殖，同时降低CD8⁺ T细胞浸润 Zhou JF et al., 2026。ILA还在脑膜瘤中通过破坏PRDX1-c-Myc反馈环路抑制肿瘤恶性表型，提示ILA在不同癌种中可能通过同一分子靶点发挥癌种依赖性效应 Jiang et al., 2026。这些研究揭示了"肠道菌群→色氨酸代谢→ILA→表观遗传/CD8⁺ T细胞免疫调控"这一全新轴线——ILA虽非乳酸，但与乳酸共享代谢-免疫交汇点，且产ILA菌株（Lactobacillus spp.）同时是产乳酸菌，提示肿瘤微环境中乳酸与ILA可能形成协同免疫抑制网络 Song et al., 2023。

【临床意义】粪便pks+ E. coli检测可作为CRC高危人群的筛查工具。F. nucleatum粪便丰度已被纳入多项CRC早期筛查Panel Nobels et al., 2025。针对colibactin合成途径的小分子抑制剂（如borrelidin类似物）处于临床前开发阶段 Hajjar et al., 2026。血清ILA水平及其与乳酸的比值可能作为微生物-免疫轴功能状态的复合生物标志物 Zhang et al., 2023。

3.2 肿瘤内微生物组的独特功能

⭐ 肿瘤内微生物组（tumor-resident microbiota）不仅是肠道微生物的"乘客"，而是肿瘤微环境的主动"居民"，通过代谢产物直接参与肿瘤的代谢重编程、表观遗传重塑和免疫逃逸。

肿瘤内微生物组在多种实体瘤中被发现，包括CRC、胰腺癌、肺癌、乳腺癌和食管癌 Nobels et al., 2025（乳酸:未报告, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。与肠道微生物组不同，肿瘤内微生物的多样性极低（通常由1–3个优势菌属主导），但其代谢活性高度集中，对局部TME产生不成比例的功能影响。

在CRC肝转移中，肿瘤内栖息的E. coli增强宿主糖酵解并驱动RIG-I乳酰化，直接导致免疫逃逸 Gu et al., 2024。在ESCC中，瘤内Lactobacillus通过D-乳酸→STAT3乳酰化轴驱动铁死亡抵抗 Wang et al., 2026。在CRC原发灶中，F. nucleatum通过GLUT1→糖酵解→组蛋白乳酰化驱动恶性表型 Zhou et al., 2026。Lactobacillus casei BL23菌株通过调控Treg和Th17 T细胞群体的平衡降低致癌物DMH诱导的CRC发病率 Lenoir et al., 2016（乳酸:未报告, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。Jacouton等人（2017）进一步证明同一菌株在另一种CRC动物模型（AOM/DSS）中同样发挥保护作用，其机制涉及IL-10和TGF-β依赖性调节性免疫应答的增强 Jacouton et al., 2017（乳酸:未报告, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。这些研究共同描绘了肿瘤内微生物的三个核心功能模块：（1）代谢重编程——增强宿主糖酵解、改变乳酸代谢；（2）表观遗传重塑——通过组蛋白和非组蛋白乳酰化改变宿主基因表达谱；（3）免疫调控——通过先天免疫信号颠覆和适应性免疫抑制塑造免疫逃逸。

在菌群-宿主表观遗传对话层面，微生物代谢产物丁酸（butyrate）作为经典HDAC抑制剂，通过提高全局组蛋白乙酰化水平发挥抗炎和抑癌作用。丁酸和乳酸在组蛋白修饰稳态中处于拮抗关系：丁酸通过抑制HDAC降低去乳酰化，而高乳酸通过底物驱动升高乳酰化，两者的平衡决定了肠上皮细胞的增殖-分化命运 Fang et al., 2026（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白，注：丁酸对抗作用）。

放疗引起的肠道菌群组成改变可进一步加剧治疗毒性。Kong等人（2019）报道，CRC患者接受盆腔放疗后肠道菌群呈现显著失调——产乳酸菌（Lactobacillus、Enterococcus）丰度升高而丁酸产生菌（Roseburia、Faecalibacterium）下降，这一菌群重编程通过增加肠腔乳酸供给可能间接促进肿瘤组蛋白乳酰化和辐射抵抗 Kong et al., 2019（乳酸:↑, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。在宫颈癌中，肿瘤内栖息的Lactobacillus iners通过乳酸驱动的代谢重编程赋予肿瘤放化疗抵抗。Colbert等人（2023）在Cancer Cell上报道，L. iners在宫颈肿瘤组织中特异性富集，通过产生高浓度L-乳酸激活肿瘤细胞的氧化磷酸化和组蛋白乳酰化，从而增强DNA损伤修复能力——最终导致肿瘤对顺铂和放疗的双重抵抗 Colbert et al., 2023（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白）。这一发现将瘤内微生物的乳酸代谢与放化疗耐药在非胃肠道肿瘤中建立因果联系，提示"瘤内产乳酸菌→乳酸→乳酰化→DNA修复→治疗抵抗"这一轴线可能具有跨癌种的普适性。值得注意的是，宫颈癌与消化道肿瘤在解剖学和微生态上截然不同，却共享相同的微生物乳酸促耐药机制——这进一步支持了乳酸化是微生物驱动治疗抵抗的汇聚性下游效应器 Song et al., 2023（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白/非组蛋白）。

【临床意义】肿瘤内微生物组成可作为肿瘤分子分型的新维度——"微生物亚型"与基因亚型、免疫亚型互补，为精准治疗提供多维信息 Nobels et al., 2025。瘤内E. coli/Lactobacillus/F. nucleatum的检测可通过16S rRNA测序或qPCR实现，具有临床可操作性 Gu et al., 2024 Wang et al., 2026 Zhou et al., 2026。瘤内微生物的抗生素靶向清除需要高度选择性，以避免破坏肠道共生菌群的抗肿瘤免疫功能 Hajjar et al., 2026。

3.3 微生物导向的肿瘤治疗策略

微生物组靶向策略已从概念验证走向临床转化。粪便微生物移植（FMT）通过重建健康供体的肠道菌群，在增强抗PD-1免疫治疗疗效方面展示出初步临床证据——在黑色素瘤中，对ICIs应答者的FMT可使约30–40%的难治性患者获得临床应答 Hajjar et al., 2026（乳酸:未报告, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。膳食纤维干预通过促进产丁酸菌增殖，降低肠道炎症和肿瘤风险。工程化益生菌通过合成生物学技术改造，可在肿瘤内定植并释放治疗性 payload（如免疫检查点抑制剂、细胞因子或前药转化酶）Hajjar et al., 2026。Sugimura等人（2021）在Gut报道，Lactobacillus gallinarum通过产生抗肿瘤代谢产物（包括丁酸和共轭亚油酸）抑制CRC发生 Sugimura et al., 2021（乳酸:未报告, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。Guo等人（2025）利用群体感应（quorum-sensing）系统开发了智能工程化益生菌联合体，可在CRC肿瘤微环境中感知群体密度并协同释放抗肿瘤细胞因子和ICI纳米抗体，在动物模型中实现显著肿瘤消退 Guo et al., 2025（乳酸:未报告, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。Chung等人（2021）在Microbiome报道了基于E. coli Nissle 1917的合成益生菌，通过持续递送抗肿瘤毒素和免疫调节分子在CRC小鼠模型中实现肿瘤消退和菌群重塑 Chung et al., 2021（乳酸:未报告, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。Torres-Maravilla等人（2021）系统综述了肠道菌群和益生菌在CRC发生和发展中的双向调控作用，提出了基于"菌群-免疫-代谢"轴的多靶点CRC预防策略 Torres-Maravilla et al., 2021（乳酸:未报告, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。噬菌体疗法利用天然或工程化噬菌体精确清除特定促癌菌（如pks+ E. coli、F. nucleatum），同时保留共生菌群完整性 Hajjar et al., 2026。

乳酸细菌本身也可作为药物递送载体。An等人（2019）构建了Pediococcus pentosaceus SL4药物递送系统，利用其自然分泌乳酸的能力和肿瘤趋向性，通过乳酸驱动的胞吞作用实现抗癌药物的瘤内定向递送 An et al., 2019（乳酸:↑, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。蒙脱石黏土矿物质复合益生菌（smectite-probiotic）的生物膜形成策略被证明可增强益生菌在肠道内的定植效率——Han等人（2021）在Cell Reports上报道，蒙脱石通过其表面电荷和层状结构促进益生菌生物膜形成，从而在肠道中建立持久的功能性微生态位并增强免疫治疗效果 Han et al., 2021（乳酸:未报告, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。

纳米技术为微生物组靶向提供了全新递送平台。微生物靶向纳米平台通过表面修饰（如细菌膜包裹、配体修饰）实现瘤内微生物的精准识别和药物递送，可同时负载化疗药物和免疫调节剂，实现"一箭双雕"——清除促癌菌并激活抗肿瘤免疫 Li et al., 2026（乳酸:未报告, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。

益生菌乳酸脱氢酶（LDH）基因沉默——代谢工程新策略。 Macharia等人（2023）提出了一种颠覆性概念：通过基因沉默技术敲减益生乳酸菌（LAB）中的LDH基因，使工程化菌株在肠道定植后降低乳酸产量，同时保留其免疫调节和竞争排斥等益生功能 Macharia et al., 2023（乳酸:↓ ——干预后预期）。这一策略的巧妙之处在于直接靶向菌群乳酸代谢的"源头"，而非宿主酶的"下游"——可能实现更高的选择性和更低的系统性毒性。理论上，LDH沉默的工程化LAB可在CRC高风险个体的肠道中建立"低乳酸生态位"，竞争排斥高乳酸产生的野生型促癌菌株，从生态学和代谢学两个维度切断微生物-乳酸-乳酰化促癌环路。

乳酸与丁酸产生菌的平衡在CRC化学预防中发挥关键作用。 Song等人（2023）提出，肠道菌群中产乳酸菌与产丁酸菌的比值是CRC风险的潜在微生态标志物——产丁酸菌（如Faecalibacterium prausnitzii）通过产生丁酸抑制HDAC活性，降低组蛋白乳酰化和促癌基因表达，而产乳酸菌的过度增殖破坏了这一保护性平衡 Song et al., 2023。Wang等人（2019）进一步阐明了SCFAs（特别是丁酸和丙酸）通过GPR41/GPR43/GPR109A受体激活肠上皮细胞中的AMPK信号，抑制糖酵解通量和乳酸产生，形成"SCFA→AMPK→糖酵解↓→乳酸↓→乳酰化↓"的负反馈调控环路 Wang et al., 2019。膳食纤维摄入→SCFAs升高→抑制糖酵解→降低乳酰化→预防CRC，这一"代谢-表观遗传级联"为CRC预防提供了基于肠道微生态的整体干预框架。

膳食干预——特别是抗性淀粉——通过调控糖酵解代谢发挥CRC预防作用。Zhang等人（2024）报道，抗性淀粉通过抑制己糖激酶2（HK2）降低果糖驱动的糖酵解通量，从而减少结直肠癌细胞的乳酸产量和乳酰化底物供给 Zhang et al., 2024（乳酸:↓, 乳酸化水平:↓, 底物:未报告）。这一"膳食纤维→糖酵解↓→乳酸↓→乳酰化↓→CRC↓"的串联揭示饮食干预可直接调控乳酰化底物浓度，为基于营养学的CRC预防策略提供了代谢-表观遗传学基础。

工程化细菌囊泡（bacterial vesicles）递送乳酸代谢干预也展现出巨大潜力。Peng等人（2026）利用工程化细菌膜囊泡将LDHA抑制剂和MCT1沉默RNA靶向递送至肿瘤组织，通过双重阻断乳酸产生和摄取实现高效的放射增敏 Peng et al., 2026（乳酸:↓, 乳酸化水平:↓，底物:不适用）。这一"细菌工程化递送载体→乳酸代谢靶向抑制→放射增敏"的策略为微生物-乳酸-乳酰化轴的精准干预提供了全新的递送工具箱。

放射性肠炎——盆腔放疗最常见的剂量限制性毒性——提供了宿主-微生物回路调控的独特窗口。β-榄香烯（β-elemene，一种中药活性成分）通过调节肠道菌群组成，恢复宿主-微生物代谢回路，进而通过表观遗传机制增强肠道干细胞的DNA损伤修复能力 He et al., 2026（乳酸:未报告, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。这一研究建立了"中药-菌群-表观遗传-DNA修复"的四级调控链条，提示微生物-乳酰化轴可能是放射性损伤防护的潜在靶点 [证据待补充]。

【临床意义】FMT已进入多项肿瘤免疫治疗联合临床试验（NCT03353402等）。工程化E. coli Nissle 1917作为治疗性递送载体的临床转化正在推进 Hajjar et al., 2026。微生物靶向纳米平台的GMP生产和临床安全性评价是当前转化的主要瓶颈 Li et al., 2026。β-榄香烯在放射性肠炎中的表观遗传机制提示其可能具有更广泛的辐射防护应用前景 He et al., 2026。

---

4. 微生物→乳酸通路

4.1 肠道微生物的乳酸代谢网络

肠道微生物组是宿主乳酸池的重要贡献者。多种肠道共生菌——包括Bifidobacterium、Lactobacillus、Enterococcus和部分Clostridium——通过同型或异型乳酸发酵将膳食纤维和多糖转化为乳酸 Li et al., 2022（乳酸:↑, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。乳酸细菌（LAB）在CRC预防和治疗中的应用已有系统综述，Chen等人（2023）总结了LAB通过调控肠道菌群组成、代谢产物谱和宿主免疫三条通路在CRC中发挥保护作用的证据，并提出工程化LAB作为活体生物治疗药物的可行性 Chen et al., 2023（乳酸:↑, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。Zhong等人（2014）进一步指出，LAB通过其胞外多糖和S层蛋白调节肠上皮屏障功能，并增强抗肿瘤免疫监视 Zhong et al., 2014（乳酸:未报告, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。据估算，健康成人肠道每日通过微生物发酵产生约100–200 mmol乳酸，在肠腔中浓度可达10–30 mM。这些微生物来源的乳酸通常被乳酸利用菌（lactate-utilizing bacteria，如Veillonella、Megasphaera和部分Clostridium簇XIVa）通过交叉喂养（cross-feeding）快速转化为SCFAs（丙酸、丁酸），维持肠道乳酸稳态 Nobels et al., 2025（乳酸:未报告, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。Okada等人（2013）在Nature Communications上的先驱性工作证明，禁食-再喂养过程中肠道菌群来源的乳酸是结肠上皮细胞更新的关键驱动力——微生物乳酸通过GPR81受体激活肠干细胞增殖信号，维持肠上皮的快速更新 Okada et al., 2013（乳酸:↑, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。

然而，在肠道菌群失调（dysbiosis）状态下，乳酸利用菌减少、乳酸产生菌过度增殖导致肠腔乳酸蓄积。这一高浓度乳酸环境（1）通过降低肠腔pH直接损伤肠上皮屏障，（2）通过促进耐酸病原菌（如E. coli、Salmonella）的选择性扩增形成恶性循环，（3）作为信号分子通过GPR81受体激活肠上皮细胞增殖信号 Su et al., 2023（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:未报告）。在CRC高风险个体中，粪便乳酸浓度显著高于健康对照，且与菌群中乳酸产生菌/利用菌比值呈正相关 Fang et al., 2026（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白/非组蛋白）。

【临床意义】粪便乳酸浓度可作为肠道菌群失调和CRC风险的简便生物标志物。乳酸利用菌（Veillonella等）的益生菌补充可通过降低肠腔乳酸浓度切断"乳酸→乳酰化→促癌"正向反馈环路 Hajjar et al., 2026。工程化乳酸利用菌作为"活体药物"的概念正在兴起，但菌株稳定性、定植效率和安全性问题仍需解决 [证据待补充]。

4.2 微生物乳酸对宿主肿瘤细胞的直接信号作用

微生物来源的乳酸通过MCT1/MCT4转运体被宿主肠上皮细胞和肿瘤细胞摄取，直接参与中心碳代谢和信号转导 Li et al., 2022（乳酸:↑, 乳酸化水平:未报告, 底物:未报告）。在肿瘤细胞中，外源性乳酸通过两种路径影响生物学行为：（1）代谢路径——乳酸被LDHB氧化为丙酮酸进入TCA循环，为氨基酸和脂质合成提供碳骨架；（2）信号路径——乳酸作为乳酰化底物驱动组蛋白和非组蛋白修饰，重塑全基因组转录程序 Fang et al., 2026（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白/非组蛋白）。

乳酸的对映体选择性赋予微生物乳酸独特的信号功能。宿主细胞仅产生和识别L-乳酸，而细菌同时产生L-乳酸和D-乳酸。D-乳酸在哺乳动物细胞中的代谢速率远低于L-乳酸（由于D-LDH活性极低），导致其更易在细胞内蓄积，为D-乳酰化提供充足的底物池 Wang et al., 2026（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:非组蛋白STAT3 K631）。在ESCC中，瘤内Lactobacillus产生的D-乳酸选择性修饰STAT3 K631位点，而L-乳酸在其他位点产生不同修饰模式——这提示L-乳酸化和D-乳酸化可能修饰不同的蛋白质靶标和位点，构成对映体分辨的修饰密码 Wang et al., 2026。

此外，肠道屏障破坏是微生物乳酸进入宿主循环的关键前提。在CRC、IBD和放射性肠炎中，肠上皮屏障完整性受损，肠腔中的微生物代谢产物（包括乳酸、LPS、肽聚糖）通过旁细胞途径进入固有层和门静脉系统，系统性影响肝脏、肺等远端器官 Liu et al., 2026（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白/非组蛋白）。这为CRLM中E. coli乳酸→RIG-I乳酰化轴的激活提供了屏障基础：肠道屏障破坏使微生物乳酸经门静脉直达肝脏转移灶，在局部高浓度下驱动免疫抑制性乳酰化事件 Gu et al., 2024（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:非组蛋白RIG-I K852）。

【临床意义】血清D-乳酸水平（反映肠道屏障完整性和微生物乳酸负荷）可作为CRC、放射性肠炎等疾病中肠道通透性的无创检测指标 Liu et al., 2026。MCT1抑制剂（AZD3965）可阻断微生物乳酸向肿瘤细胞的转运，在CRLM和CRC中具有治疗潜力 Fang et al., 2026。维持肠道屏障完整性的干预措施（如益生菌、丁酸补充、紧密连接蛋白增强剂）可能通过降低微生物乳酸的全身暴露量间接抑制远端转移 Hajjar et al., 2026。

4.3 微生物-乳酸-乳酰化全链条的干预节点

⭐ 微生物-乳酸-乳酰化轴提供了三个等级的干预节点——第一级（微生物清除/置换）、第二级（乳酸代谢阻断）、第三级（乳酰化修饰抑制）——三级联合策略可能实现从源头到效应器的全链条阻断。

第一级：微生物干预。 通过选择性抗生素（如利福昔明靶向E. coli）、噬菌体（靶向pks+ E. coli、F. nucleatum）、工程化益生菌竞争排斥或FMT重建健康菌群，从源头减少促癌微生物的乳酸供给 Hajjar et al., 2026（乳酸:↓, 乳酸化水平:↓，底物:不适用）。这一策略的优势在于从最上游切断全通路，但面临选择性不足、耐药性发展和个体菌群差异等挑战。

第二级：乳酸代谢阻断。 通过LDHA/LDHB抑制剂（减少乳酸产生）、MCT1/MCT4抑制剂（阻断乳酸跨膜转运）、或乳酸氧化酶（直接清除胞外乳酸）降低TME乳酸池 Fang et al., 2026（乳酸:↓, 乳酸化水平:↓，底物:组蛋白/非组蛋白）。这一策略直接降低乳酰化底物浓度，同时对肿瘤能量代谢产生二次打击。MCT1抑制剂AZD3965在I期临床试验中展示出可接受的安全性和初步疗效信号 Sui et al., 2025。

第三级：乳酰化修饰干预。 通过p300/CBP抑制剂（A-485）、HBO1抑制剂、SIRT3激动剂（增强去乳酰化）、或位点特异性阻断肽靶向乳酰化修饰本身 Sui et al., 2025（乳酸:未报告, 乳酸化水平:↓，底物:组蛋白/非组蛋白，注：干预后）。这一策略具有最高的靶点特异性，但面临蛋白质-蛋白质相互作用接口成药性的经典挑战。在临床前模型中，p300抑制剂A-485与抗PD-1联合使用在CRC模型中显示协同抗肿瘤效果 Fang et al., 2026。

三级联合干预的理论优势在于协同效应和耐药预防——例如，第一级减少微生物乳酸源头、第二级阻断残余乳酸的细胞摄入、第三级抑制已入胞乳酸的修饰活性，从三个维度降低逃逸概率 Fang et al., 2026。然而，三级联合的毒性和药代动力学相互作用尚需系统评估 [证据待补充]。

在肠道炎症与肿瘤转化的交界区，乳酰化表现出情境依赖的双刃剑效应 Liu et al., 2026（乳酸:↑, 乳酸化水平:↑, 底物:组蛋白/非组蛋白）。在急性肠道炎症中，适度乳酰化通过抑制NF-κB过度激活发挥保护性抗炎作用；而在慢性炎症-癌转化阶段，持续高乳酸通过乳酰化驱动促癌基因表达和免疫逃逸。这一矛盾提示治疗窗口的重要性——在IBD-癌转化监测中，乳酰化水平的动态变化（从保护性向促癌性转变的拐点）可能作为预防性干预的时间窗口 Liu et al., 2026。

【临床意义】三级联合干预策略的临床转化需要发展伴随诊断Panel（菌群组成+乳酸浓度+关键蛋白乳酰化水平）以实现精准患者筛选 Fang et al., 2026。IBD患者肠道乳酰化水平监测有助于早期识别高癌变风险个体并启动化学预防 Liu et al., 2026。纳米递药平台可通过"智能响应"设计（如pH敏感、乳酸响应释放），实现三级药物的肿瘤微环境特异性共递送 Li et al., 2026。

---

5. 总结与展望

微生物-乳酸-乳酰化轴描述了一条从肠道菌群到宿主蛋白质翻译后修饰的完整分子信息流。在肿瘤场景中，这一轴线被多环节放大：（1）菌群失调导致乳酸产生菌过度增殖和乳酸利用菌减少，肠腔乳酸蓄积；（2）肿瘤和肿瘤内微生物通过糖酵解进一步增强乳酸生成；（3）高浓度乳酸通过p300/CBP、HBO1、AARS1/2催化的乳酰化修饰，重塑宿主肿瘤细胞的组蛋白和非组蛋白功能图谱，驱动增殖、转移、免疫逃逸和耐药；（4）乳酸化诱导的免疫抑制（M2极化、T细胞抑制、DC失能）又进一步为肿瘤和促癌菌提供选择优势，形成闭合的正反馈环路。

当前领域的核心挑战包括：（1）底物特异性——L-乳酸化与D-乳酸化是否修饰不同的蛋白质底物和位点？AARS1/2和p300/CBP是否存在底物偏好性？[证据待补充]（2）动力学机制——乳酸时钟假说是否可推广至所有组蛋白位点和非组蛋白底物？[证据待补充]（3）临床转化——乳酰化抑制是否会在正常高乳酸组织（骨骼肌、脑）产生不可接受的毒性？[证据待补充]（4）微生物靶向的选择性——如何在清除促癌菌的同时保留有益菌的抗肿瘤功能？[证据待补充]（5）ILA与乳酸的协同免疫调控——微生物来源的ILA和乳酸在TME中是否通过表观遗传（H3K18la vs H3K27ac）和免疫（CD8⁺ T细胞 vs Treg）的差异化调控形成协同抑制网络？Zhang et al., 2023（6）工程化益生菌的乳酸代谢调控——LDH沉默益生菌的肠道定植效率、乳酸降低幅度和长期安全性需要动物和人体验证 Macharia et al., 2023。

未来研究应聚焦于：（1）发展位点分辨的乳酰化抗体和定量质谱方法，建立肿瘤乳酰化组学图谱 Fang et al., 2026；（2）利用工程化菌株和gnotobiotic动物模型，严格验证特定菌株→乳酸→乳酰化→肿瘤表型的因果关系，并扩展至ILA→表观遗传→免疫调控的新轴线 Nobels et al., 2025 Zhang et al., 2023；（3）开发乳酸响应性纳米药物递送系统，实现TME特异性的三级联合干预 Li et al., 2026；（4）推动乳酰化伴随诊断试剂的临床验证，建立"乳酰化-微生物-免疫"多维分子分型体系，其中纳入ILA/乳酸比值等代谢维度 Sui et al., 2025 Song et al., 2023；（5）LDH沉默工程化益生菌作为"活体代谢调节药物"的临床转化——这一策略可能实现从源头降低肠腔乳酸浓度，切断微生物-乳酸-乳酰化促癌环路 Macharia et al., 2023。

---

参考文献

@article{di_2019,
  title={Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation},
  author={Zhang, Di and Tang, Zhanyun and Huang, He and Zhou, Guolin and Cui, Chang and Weng, Yajuan and Liu, Wenchao and Kim, Sunjoo and Lee, Sangkyu and Perez-Neut, Mathew and others},
  journal={Nature},
  volume={574},
  pages={575--580},
  year={2019},
  doi={10.1038/s41586-019-1678-1}
}

@article{jian_2024,
  title={Tumor-resident microbiota contributes to colorectal cancer liver metastasis by lactylation-dependent immune evasion},
  author={Gu, Jian and others},
  journal={Oncogene},
  year={2024},
  doi={10.1038/s41388-024-03042-5}
}

@article{xiaolu_2022,
  title={Lactate metabolism in human health and disease},
  author={Li, Xiaolu and others},
  journal={Signal Transduction and Targeted Therapy},
  volume={7},
  pages={305},
  year={2022},
  doi={10.1038/s41392-022-01151-3}
}

@article{ying_2025,
  title={Lactylation in cancer: metabolic mechanism and therapeutic strategies},
  author={Sui, Ying and others},
  journal={Cell Death Discovery},
  volume={11},
  year={2025},
  doi={10.1038/s41420-025-02374-3}
}

@article{chunyao_2026,
  title={Lactate metabolism and lactylation in cancer: from pathogenesis to therapeutic advances},
  author={Fang, Chunyao and Zhou, Suiqing and Yu, Kai and Zhang, Liren and Lian, Wenxin and Tie, Xiaofeng and Chen, Shu and Dai, Jingjing and Li, Qing and Wang, Xuehao},
  journal={Signal Transduction and Targeted Therapy},
  year={2026},
  doi={10.1038/s41392-026-02121-5}
}

@article{jie_2025,
  title={Lactate and lactylation in cancer},
  author={Chen, Jie and Huang, Ziyue and Chen, Ya and Tian, Hao and Chai, Peiwei and Shen, Yongning and Yao, Yiran and Xu, Shiqiong and Ge, Shengfang and Jia, Renbing},
  journal={Signal Transduction and Targeted Therapy},
  volume={10},
  year={2025},
  doi={10.1038/s41392-025-02172-y}
}

@article{chengjiao_2026,
  title={Lactylation as a metabolic-epigenetic switch in cancer: dual roles in cell death resistance and therapeutic vulnerability},
  author={Yang, Chengjiao and Yang, Ruici and Zheng, Binbin and Jiang, Hongxiao and Wang, Xianteng and Huang, Weiren},
  journal={Cell Death \& Disease},
  volume={17},
  year={2026},
  doi={10.1038/s41419-026-07263-6}
}

@article{ruijie_2026,
  title={Histone lactylation promotes docetaxel resistance via CNN1-mediated autophagy in CRPC},
  author={Mao, Ruijie and others},
  journal={Cell Death Discovery},
  volume={12},
  year={2026},
  doi={10.1038/s41420-026-02503-2}
}

@article{ziping_2024,
  title={HBO1 catalyzes lysine lactylation and mediates histone H3K9la to regulate gene transcription},
  author={Niu, Ziping and Chen, Chen and Wang, Siyu and Lu, Congcong and Wu, Zhiyue and Wang, Aiyuan and Mo, Jing and Zhang, Jianji and Han, Yanpu and Yuan, Ye and others},
  journal={Nature Communications},
  volume={15},
  pages={2891},
  year={2024},
  doi={10.1038/s41467-024-47900-6}
}

@article{yue_2024,
  title={Lactylation: the novel histone modification influence on gene expression, protein function, and disease},
  author={Hu, Yue and He, Zhenglin and Li, Zongjun and Wang, Yihan and Wu, Nan and Sun, Hongyan and Zhou, Zilong and Hu, Qianying and Cong, Xianling},
  journal={Clinical Epigenetics},
  volume={16},
  year={2024},
  doi={10.1186/s13148-024-01730-5}
}

@article{wen_2026,
  title={Lactylation: a metabolic-epigenetic bridge in diabetic kidney disease and a therapeutic target for TCM},
  author={Zhang, Wen and Zhu, Xiangdong and Zhang, Yan and Yang, Jiahao and Sun, Xiaobo and Wang, Jianfeng and Zhang, Bin},
  journal={Chinese Medicine},
  volume={21},
  year={2026},
  doi={10.1186/s13020-026-01149-x}
}

@article{amandine_2025,
  title={The gut microbiome and cancer: from tumorigenesis to therapy},
  author={Nobels, Amandine and others},
  journal={Nature Metabolism},
  volume={7},
  year={2025},
  doi={10.1038/s42255-025-01341-5}
}

@article{roy_2026,
  title={Harnessing the microbiome for cancer therapy},
  author={Hajjar, Roy and others},
  journal={Nature Reviews Microbiology},
  volume={24},
  year={2026},
  doi={10.1038/s41579-026-01189-2}
}

@article{shu-qiang_2026,
  title={Microbiota-targeted nanoplatforms for colorectal cancer immunotherapy},
  author={Li, Shu-Qiang and others},
  journal={Pharmacological Research},
  volume={212},
  year={2026},
  doi={10.1016/j.phrs.2026.107787}
}

@article{dong_2026,
  title={Intratumor Lactobacillus drives ferroptosis resistance via D-lactate-STAT3 K631 lactylation in ESCC},
  author={Wang, Dong and others},
  journal={Gut Microbes},
  volume={18},
  year={2026},
  doi={10.1080/19490976.2026.2512022}
}

@article{shizhen_2026,
  title={Fusobacterium nucleatum promotes tumor progression via histone lactylation by increasing GLUT1 expression in colorectal cancer},
  author={Zhou, Shizhen and others},
  journal={Journal of Translational Medicine},
  volume={24},
  year={2026},
  doi={10.1186/s12967-026-06519-5}
}

@article{jianwei_2022,
  title={Enterobacterial LPS-inducible LINC00152 is regulated by histone lactylation and promotes colorectal cancer cell invasion and migration},
  author={Wang, Jianwei and others},
  journal={Frontiers in Cellular and Infection Microbiology},
  volume={12},
  year={2022},
  doi={10.3389/fcimb.2022.1019484}
}

@article{jiancheng_2026,
  title={beta-Elemene rescues radiation-induced enteritis by orchestrating host-microbiome circuit fueling epigenetic DNA repair},
  author={He, Jiancheng and others},
  journal={Advanced Science},
  volume={13},
  year={2026},
  doi={10.1002/advs.202600086}
}

@article{junting_2026,
  title={Lactate metabolism-driven lactylation: paradoxical modulation of intestinal inflammation and malignancy},
  author={Liu, Junting and others},
  journal={Journal of Translational Medicine},
  volume={24},
  year={2026},
  doi={10.1186/s12967-026-06605-8}
}

@article{xinzhen_2025,
  title={The lactylation-macrophage interplay: implications for gastrointestinal disease therapeutics},
  author={Che, Xinzhen and others},
  journal={Frontiers in Immunology},
  volume={16},
  year={2025},
  doi={10.3389/fimmu.2025.1568013}
}

@article{jing_2023,
  title={Functions and mechanisms of lactylation in carcinogenesis and immunosuppression},
  author={Su, Jing and others},
  journal={Frontiers in Immunology},
  volume={14},
  year={2023},
  doi={10.3389/fimmu.2023.1281322}
}

@article{zhang_2023,
  title={Lactobacillus plantarum-derived indole-3-lactic acid ameliorates colorectal tumorigenesis via epigenetic regulation of CD8+ T cell immunity},
  author={Zhang, Qingqing and others},
  journal={Cell Metabolism},
  volume={35},
  year={2023},
  doi={10.1016/j.cmet.2023.04.015},
  pmid={37192617}
}

@article{zhou_jf_2026,
  title={Gut microbiota-derived indole-3-lactic acid suppresses anti-PD-1 efficacy in esophageal squamous cell carcinoma},
  author={Zhou, Jianfeng and others},
  journal={Cell Host \& Microbe},
  volume={34},
  year={2026},
  doi={10.1016/j.chom.2026.02.019},
  pmid={41881017}
}

@article{jiang_2026,
  title={Lactobacillus-derived indole-3-lactic acid suppresses meningioma malignant phenotypes by disrupting the PRDX1-c-Myc feedback loop},
  author={Jiang, Shucai and others},
  journal={Journal of Translational Medicine},
  volume={24},
  year={2026},
  doi={10.1186/s12967-026-05001-0},
  pmid={42135724}
}

@article{colbert_2023,
  title={Tumor-resident Lactobacillus iners confer chemoradiation resistance through lactate-induced metabolic rewiring},
  author={Colbert, Lauren E and others},
  journal={Cancer Cell},
  volume={41},
  year={2023},
  doi={10.1016/j.ccell.2023.08.011},
  pmid={37863066}
}

@article{song_2023,
  title={The possible preventative role of lactate- and butyrate-producing bacteria in colorectal carcinogenesis},
  author={Song, Chin-Hee and others},
  journal={Gut and Liver},
  volume={18},
  year={2023},
  doi={10.5009/gnl230110},
  pmid={38030382}
}

@article{wang_2019,
  title={Role of SCFAs in gut microbiome and glycolysis for colorectal cancer therapy},
  author={Wang, Gang and others},
  journal={Journal of Cellular Physiology},
  volume={234},
  year={2019},
  doi={10.1002/jcp.28156},
  pmid={30888065}
}

@article{macharia_2023,
  title={Targeted lactate dehydrogenase genes silencing in probiotic lactic acid bacteria: A possible paradigm shift in colorectal cancer treatment?},
  author={Macharia, John M and others},
  journal={Biomedicine \& Pharmacotherapy},
  volume={161},
  year={2023},
  doi={10.1016/j.biopha.2023.114371},
  pmid={36758316}
}

@article{han_2023,
  title={d-lactate modulates M2 tumor-associated macrophages and remodels immunosuppressive tumor microenvironment},
  author={Han, Shulan and others},
  journal={Science Advances},
  volume={9},
  year={2023},
  doi={10.1126/sciadv.adg2697},
  pmid={37467325}
}

@article{wei_2026,
  title={Lactylation in Colorectal Cancer: Regulatory Networks, Functional Mechanisms, and Clinical Implications},
  author={Wei, Diao and others},
  journal={International Journal of Molecular Sciences},
  volume={27},
  year={2026},
  doi={10.3390/ijms27104480},
  pmid={42196462}
}

@article{peng_2026,
  title={Engineered Bacteria-Vesicle Delivered Lactate Reprogramming Boosts Tumor Radiosensitivity},
  author={Peng, Fei and others},
  journal={Advanced Science},
  volume={13},
  year={2026},
  doi={10.1002/advs.202524303},
  pmid={41486457}
}

@article{angelin_2017,
  title={Foxp3 Reprograms T Cell Metabolism to Function in Low-Glucose, High-Lactate Environments},
  author={Angelin, Alessia and others},
  journal={Cell Metabolism},
  volume={25},
  year={2017},
  doi={10.1016/j.cmet.2016.12.018},
  pmid={28416194}
}

@article{okada_2013,
  title={Microbiota-derived lactate accelerates colon epithelial cell turnover in starvation-refed mice},
  author={Okada, Toshihiko and others},
  journal={Nature Communications},
  volume={4},
  year={2013},
  doi={10.1038/ncomms2668},
  pmid={23552069}
}

@article{han_jx_2023,
  title={Microbiota-derived tryptophan catabolites mediate the chemopreventive effects of statins in colorectal cancer},
  author={Han, Ji-Xuan and others},
  journal={Nature Microbiology},
  volume={8},
  year={2023},
  doi={10.1038/s41564-023-01363-5},
  pmid={37069401}
}

@article{han_cw_2021,
  title={Smectite promotes probiotic biofilm formation in the gut for cancer immunotherapy},
  author={Han, Congwei and others},
  journal={Cell Reports},
  volume={34},
  year={2021},
  doi={10.1016/j.celrep.2021.108706},
  pmid={33567279}
}

@article{qin_2026,
  title={Distinct signatures in the human gut and oral microbiomes of gastric cancer},
  author={Qin, Youwen and others},
  journal={Cell Reports Medicine},
  volume={7},
  year={2026},
  doi={10.1016/j.xcrm.2026.102761},
  pmid={42013850}
}

@article{guo_2025,
  title={An Engineered Probiotic Consortium Based on Quorum-Sensing for Colorectal Cancer Immunotherapy},
  author={Guo, Yufei and others},
  journal={Advanced Science},
  year={2025},
  doi={10.1002/advs.202512744},
  pmid={40999885}
}

@article{elliott_2017,
  title={A non-endoscopic device to sample the oesophageal microbiota: a case-control study},
  author={Elliott, Daffolyn R and others},
  journal={The Lancet Gastroenterology \& Hepatology},
  volume={2},
  year={2017},
  doi={10.1016/S2468-1253(16)30086-3},
  pmid={28404012}
}

@article{kong_2019,
  title={Alterations in intestinal microbiota of colorectal cancer patients receiving radiotherapy},
  author={Kong, Cheng and others},
  journal={Science China Life Sciences},
  volume={62},
  year={2019},
  doi={10.1007/s11427-018-9456-x},
  pmid={30796721}
}

@article{an_2019,
  title={Colorectal Cancer Therapy Using a Pediococcus pentosaceus SL4 Drug Delivery System Secreting Lactic Acid},
  author={An, Byung Chull and others},
  journal={Molecules and Cells},
  volume={42},
  year={2019},
  doi={10.14348/molcells.2019.0064},
  pmid={31707776}
}

@article{lenoir_2016,
  title={Lactobacillus casei BL23 regulates Treg and Th17 T-cell populations and reduces DMH-associated colorectal cancer},
  author={Lenoir, Marion and others},
  journal={Journal of Gastroenterology},
  volume={51},
  year={2016},
  doi={10.1007/s00535-015-1158-9},
  pmid={26749362}
}

@article{nasr_2020,
  title={The Crosstalk between Microbiome and Immune Response in Gastric Cancer},
  author={Nasr, Rihab and others},
  journal={International Journal of Molecular Sciences},
  volume={21},
  year={2020},
  doi={10.3390/ijms21186586},
  pmid={32916853}
}

@article{chen_y_2023,
  title={Exploiting lactic acid bacteria for colorectal cancer: a recent update},
  author={Chen, Yang and others},
  journal={Critical Reviews in Food Science and Nutrition},
  volume={63},
  year={2023},
  doi={10.1080/10408398.2022.2154742},
  pmid={36530047}
}

@article{zhong_2014,
  title={Emerging roles of lactic acid bacteria in protection against colorectal cancer},
  author={Zhong, Li and others},
  journal={World Journal of Gastroenterology},
  volume={20},
  year={2014},
  doi={10.3748/wjg.v20.i24.7878},
  pmid={24976724}
}

@article{zhang_y_2024,
  title={Resistant starch reduces glycolysis by HK2 and suppresses high-fructose corn syrup-induced colorectal cancer},
  author={Zhang, Ying and others},
  journal={Journal of Gastroenterology},
  volume={59},
  year={2024},
  doi={10.1007/s00535-024-02138-3},
  pmid={39141107}
}

@article{liu_t_2025,
  title={Metabolic reprogramming in Helicobacter pylori infection: from mechanisms to therapeutic strategies},
  author={Liu, Tong and others},
  journal={Frontiers in Cellular and Infection Microbiology},
  volume={15},
  year={2025},
  doi={10.3389/fcimb.2025.1678044},
  pmid={41158522}
}

@article{thomas_2025,
  title={The Phylum Fusobacteriota Is Associated with Colorectal Cancer-Specific Mortality},
  author={Thomas, Claire E and others},
  journal={Gut},
  year={2025},
  doi={10.1136/gutjnl-2025-334567},
  pmid={41920180}
}

@article{sugimura_2021,
  title={Lactobacillus gallinarum modulates the gut microbiota and produces anti-cancer metabolites to protect against colorectal tumourigenesis},
  author={Sugimura, Naoki and others},
  journal={Gut},
  volume={71},
  year={2021},
  doi={10.1136/gutjnl-2020-323951},
  pmid={34937766}
}

@article{chung_2021,
  title={A synthetic probiotic engineered for colorectal cancer therapy modulates gut microbiota},
  author={Chung, Yusook and others},
  journal={Microbiome},
  volume={9},
  year={2021},
  doi={10.1186/s40168-021-01071-4},
  pmid={34039418}
}

@article{torres_2021,
  title={Role of Gut Microbiota and Probiotics in Colorectal Cancer: Onset and Progression},
  author={Torres-Maravilla, Edgar and others},
  journal={Microorganisms},
  volume={9},
  year={2021},
  doi={10.3390/microorganisms9051021},
  pmid={34068653}
}

@article{jacouton_2017,
  title={Probiotic Strain Lactobacillus casei BL23 Prevents Colitis-Associated Colorectal Cancer},
  author={Jacouton, Elsa and others},
  journal={Frontiers in Immunology},
  volume={8},
  year={2017},
  doi={10.3389/fimmu.2017.01638},
  pmid={29209314}
}

---

声明： 本综述基于Zotero Lactest文献库中的50余篇文献，涵盖AI初筛577篇文献中精选的乳酸化直接证据、菌群-乳酸代谢桥梁证据和胃肠肿瘤与微生物组背景证据。标注[证据待补充]处表示当前文献中未提供直接证据，需通过后续检索补充。